2023年4月17日，和譽(yù)醫藥（港交所代碼：02256）在2023年美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上公布了五項最新臨床前研究結果。

       Abbisko

       其中包括其自主研發(fā)的已獲中美雙突破性療法認定的CSF-1R抑制劑Pimicotinib（ABSK021）和可能成為best-in-class 的新一代克服耐藥突變的EGFR Exon20抑制劑ABSK112，以及新一代克服耐藥突變的FGFR4 抑制劑ABSK012和FGFR抑制劑ABSK121，新一代KRAS抑制劑ABSK071的最新臨床前和轉化醫學(xué)研究進(jìn)展。

       和譽(yù)醫藥在本屆AACR年會(huì )上展示了以下壁報：

       一、Pimicotinib（ABSK021）

       標題: A potent and selective small molecule inhibitor of CSF-1R ABSK021 demonstrates strong efficacy in preclinical models of osteosarcoma

       CSF-1R強效選擇性小分子抑制劑ABSK021在臨床前骨肉瘤模型中顯示出強大的藥效

       摘要編號: LB329

       研究背景：

       骨肉瘤是兒童和年輕人中最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性骨腫瘤。目前手術(shù)聯(lián)合多種化療是骨肉瘤患者的標準治療方法。然而，骨肉瘤轉移患者的五年生存率不到 30%，在過(guò)去 30 年中長(cháng)期預后也未得到改善，這是一個(gè)高度未被滿(mǎn)足的醫療需求。CSF-1/CSF-1R信號通路對于髓系細胞，包括破骨細胞和單核/巨噬細胞的存活、功能、增殖和分化至關(guān)重要。據報道，在臨床前模型中，靶向腫瘤細胞或者腫瘤相關(guān)巨噬細胞上的CSF-1R可以限制骨肉瘤的進(jìn)展。ABSK021是一個(gè)口服，高活性和高選擇性的CSF-1R小分子抑制劑，在臨床1b試驗中對晚期腱鞘巨細胞瘤患者展現出顯著(zhù)的抗腫瘤療效和良好的安全性。通過(guò)一系列臨床前體外和體內實(shí)驗，以及骨肉瘤患者的表達分析，我們證明了ABSK021具有治療骨肉瘤患者的潛力。

       結論： ABSK021在臨床前骨肉瘤模型中展現出強效的CSF1R活性抑制和相應的抗腫瘤活性。在骨肉瘤患者中也發(fā)現了高比例的CSF1R表達，表明ABSK021具有在臨床上成為骨肉瘤新的治療方法的巨大潛力。

       二、ABSK112

       標題: ABSK112, a potential best-in-class EGFR exon 20 mutant Inhibitor with excellent selectivity and brain penetration

       潛在最優(yōu)EGFR exon20突變的小分子抑制劑ABSK112, 具有很好的選擇性和入腦特性

       摘要編號: LB327

       研究背景：

       EGFR 外顯子20插入突變包括了一系列突變，是臨床上確證的致癌性突變，在肺癌和其他多種腫瘤中均有發(fā)生。盡管已經(jīng)有一些EGFR 外顯子20插入突變抑制劑進(jìn)入臨床階段或取得的臨床批件，但由于諸如針對野生型EGFR或其他激酶的選擇性有限，突變覆蓋不完全，以及缺乏入腦特性等問(wèn)題，在安全性和有效性上還留有很大進(jìn)步空間?；诖?，我們開(kāi)發(fā)了全新的下一代EGFR 外顯子20插入突變抑制劑ABSK112。與其他同類(lèi)抑制劑相比，它表現出針對野生型EGFR和其他激酶的優(yōu)秀選擇性，同時(shí)能夠覆蓋絕大部分 EGFR 外顯子20插入突變譜，并且有很好的入腦特性。

       結論： ABSK112是領(lǐng)先的新一代 EGFR外顯子20插入突變抑制劑，具有針對比野生型EGFR的高選擇性和高腦穿透能力，并且在各種 EGFR 外顯子20插入突變的異種移植模型中具有出色的體內功效，比臨床階段競爭對手具有更廣泛的突變覆蓋范圍。

       三、ABSK071

       標題: A next-generation KRASG12C inhibitor ABSK071 demonstrated broad synergy with other therapeutic agents in KRASG12C mutated cancer models

       新一代KRAS G12C抑制劑ABSK071在KRAS G12C突變腫瘤模型中與其他藥物聯(lián)用表現出廣泛的聯(lián)合用藥效果

       摘要編號: LB316

       研究背景：

       KRAS基因在人類(lèi)腫瘤中經(jīng)常發(fā)生突變，在約90%的胰 腺癌、約35%的結直腸癌和約25%肺癌病人中會(huì )發(fā)生KRAS基因的突變。KRAS G12C突變(第12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?約占肺癌的14%，結直腸癌的4%，以及胰 腺癌的2%。目前，已有兩種KRAS G12C共價(jià)抑制劑通過(guò)FDA的加速審批程序被批準上市，單藥用以治療伴有KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），它們分別為安進(jìn)公司的Sotorasib (AMG-510)和Mirati公司的Adagrasib (MRTX-849)。

       盡管使用KRAS G12C抑制劑的部分患者表現出一定的臨床獲益，但對大多數患者來(lái)說(shuō)其抗腫瘤效果有限，并且存在潛在的耐藥風(fēng)險。因此，一方面需要開(kāi)發(fā)抗腫瘤活性更好的新一代KRAS G12C抑制劑以提高抗腫瘤效果，另一方面需要通過(guò)與其他藥物的聯(lián)合用藥來(lái)提高KRAS G12C抑制劑的抗腫瘤活性。這些方法可以克服Sotorasib和Adagrasib的局限性，并為患者帶來(lái)更大的臨床獲益。

       結論： ABSK071是新一代KRAS G12C抑制劑，表現出更強的體外生物學(xué)活性以及體內抗腫瘤藥效。ABSK071與多種靶向治療藥物和免疫治療藥物聯(lián)用表現出廣泛的聯(lián)合用藥效果，預示著(zhù)其具有更大的聯(lián)合用藥潛力用以治療更多的KRAS G12C突變的腫瘤患者。

       四、ABSK012

       標題: Discovery & characterization of a next-generation FGFR4 inhibitor overcoming resistant mutations

       可以克服耐藥突變的新一代FGFR4抑制劑的發(fā)現和表征

       摘要編號: LB328

       研究背景：

       成纖維細胞生長(cháng)因子(FGF)19和成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR）4信號通路的過(guò)度激活在肝細胞癌（HCC）的癌癥發(fā)生過(guò)程中扮演著(zhù)非常重要的角色，FGFR4抑制劑也已經(jīng)在臨床實(shí)驗中顯示出對于FGF19過(guò)表達病人的藥效。然而，所觀(guān)察到的臨床活性經(jīng)常在幾個(gè)月后就發(fā)生了腫瘤的復發(fā)。在大約30%的FGFR4抑制劑有效的病人中都會(huì )有獲得性的FGFR4耐藥突變的發(fā)生。類(lèi)似的FGFR4突變也被發(fā)現在7-10%的橫紋肌肉瘤（RMS）以及雌激素受體陽(yáng)性的侵入性的小葉乳腺癌病人中。一代的FGFR4抑制劑對于這些獲得性或者新生的耐藥突變幾乎沒(méi)有活性。因此，需要新一代的FGFR4抑制劑為病人提供更好的醫療方案。采用計算機輔助結構設計以及藥物化學(xué)的設計，我們發(fā)現了一個(gè)新一代的FGFR4抑制劑，ABSK012.它在新生及獲得性的FGFR4耐藥突變中展現了很強的活性，且對野生型的FGFR4也保留了很強的抑制。

       結論：這些數據首次證明了ABSK012是新一代的高選擇性的強效小分子 FGFR4 抑制劑，而且可以克服FGFR4的耐藥突變。它優(yōu)秀的臨床前性質(zhì)支持它盡快進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行評估

       五、ABSK121

       標題: Discovery and characterization of a next-generation FGFR inhibitor overcoming FGFR resistant mutations

       可以克服耐藥突變的新一代FGFR抑制劑的發(fā)現和表征

       摘要編號: LB317

       研究背景：

       成纖維細胞生長(cháng)因子受體(FGFR)在腫瘤的發(fā)展中有重要的作用，抑制FGFR可以阻礙腫瘤細胞的增殖和生長(cháng)。有四個(gè)選擇性的FGFR抑制劑被批準上市（erdafitinib, pemigatinib, infigratinib, 以及 futibatinib），還有一些其他在臨床開(kāi)發(fā)階段。不幸的是，在這些一代的FGFR抑制劑治療之后，經(jīng)常會(huì )產(chǎn)生獲得性的耐藥，而且常常和次生的FGFR2/3激酶區域突變的發(fā)生相關(guān)。因此選擇性的靶向FGFR2/3以及它們的耐藥突變，可以為復發(fā)的病人提供二代的治療手段。采用計算機輔助結構設計以及藥物化學(xué)的設計，我們發(fā)現了一個(gè)新的下一代的選擇性FGFR抑制劑，ABSK121。它在FGFR依賴(lài)性的腫瘤模型中展現了非常好的抗腫瘤活性，而且對新生及獲得性的FGFR耐藥突變都有很強的活性。在本次壁報中，我們展示了ABSK121的臨床前體外和體內數據。

       結論：這些數據首次證明了ABSK121是新一代的高選擇性的強效小分子 FGFR抑制劑，而且可以克服FGFR的耐藥突變。它優(yōu)秀的臨床前性質(zhì)支持它盡快進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行評估。