當加速審批不再加速，“捷徑”道路上的適應癥不斷被撤回的時(shí)候，AA路徑改革勢在必行？！

       又有兩款重磅藥物適應癥被撤回

       日前，強生與合作伙伴艾伯維共同宣布，將自愿撤回加速伊布替尼的兩項適應癥批準：用于治療既往接受過(guò)至少一種治療方案的套細胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往接受過(guò)一種抗CD20治療的邊緣區淋巴瘤（MZL）患者。

       作為BTK首 款上市產(chǎn)品，2013年，伊布替尼獲FDA加速批準上市，用于MCL適應癥的治療；2017年，伊布替尼獲FDA加速批準上市，用于MZL適應癥的治療。

       伊布替尼上市后，銷(xiāo)售額快速攀升。據強生2016年財報，伊布替尼上市3年后，產(chǎn)品年銷(xiāo)量就從2014年的2億美元增長(cháng)至12.51億美元，成為當時(shí)強生的新業(yè)績(jì)增長(cháng)點(diǎn)。

       然而在通過(guò)加速評審上市后，伊布替尼的驗證性臨床數據卻沒(méi)達到預期。在名為SHINE的III期臨床試驗中，評估了伊布替尼治療MCL患者的表現。

       雖然達到了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）這一主要終點(diǎn)，但與安慰劑相比，伊布替尼具有較大的副作用。結果顯示，在中位隨訪(fǎng)84.7個(gè)月時(shí)，伊布替尼組的中位PFS為80.6個(gè)月，安慰劑組為52.9個(gè)月。但是由于伊布替尼的副作用較大，影響了OS，以至于伊布替尼組的7年OS為55%，低于安慰劑組的56.8%。

       在評估MZL適應癥的III期臨床試驗SELENE中，伊布替尼未達到PFS這一主要終點(diǎn)。

       隨著(zhù)FDA對加速審批流程的監管趨嚴，伊布替尼不得不撤回之前通過(guò)AA途徑獲批的兩項適應癥。

       同樣的，近日，Covis Pharma應FDA要求，撤回其治療早產(chǎn)的藥物Makena。Makena最初在一項名為Meis臨床試驗的基礎上獲得FDA加速批準。這項研究共納入463名有自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠女性，結果顯示Makena的活性成分己酸羥孕酮能夠降低復發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險。

       但在Makena上市后的確證性試驗PROLONG試驗中，納入了新生兒結局終點(diǎn)，以此確認Makena對新生兒的臨床益處。結果未能證明Makena對早產(chǎn)的替代性終點(diǎn)、新生兒結局有影響。最終在針對Makena確證性試驗對早產(chǎn)并發(fā)癥新生兒發(fā)病率和死亡率獲益問(wèn)題上，15位專(zhuān)家都投了反對票。

       另一項核心討論，即現有證據是否表明Makena對降低有單胎自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠女性早產(chǎn)風(fēng)險的批準適應癥有效方面，13位專(zhuān)家持反對意見(jiàn)，剩余2位分別投了支持票、棄權。

       Makena于2011年獲FDA加速批準上市，但直到8年后，Covis Pharma才向FDA提交驗證性臨床III期數據。而且在PROLONG試驗結果公布后，FDA直到2020年才提議撤銷(xiāo)相關(guān)加速批準，2022年底才召開(kāi)聽(tīng)證會(huì )。

       事實(shí)上，近年來(lái)，除伊布替尼與Makena外，還有多款藥物適應癥被FDA要求撤回，如2022年FDA接連撤回Rucaparib、奧拉帕利、尼拉帕利3個(gè)PARP抑制劑在卵巢癌的4個(gè)適應癥...

       這一曲折漫長(cháng)的過(guò)程無(wú)不暴露出AA途徑的制度沉疴。為了打破這一沉疴，FDA也對加速批準制度進(jìn)行了改革。

       AA路徑改革勢在必行

       1992年，為了應對HIV-AIDS危機，FDA創(chuàng )立了藥品加速批準（accelerated approval，AA）路徑，旨在將急需的藥物快速推向市場(chǎng)。

       基于這項路徑，待審批的藥物可依賴(lài)替代終點(diǎn)指標，而不是必須像總生存期（OS）這樣具有臨床意義的終點(diǎn)，從而能夠較傳統臨床試驗終點(diǎn)更快得出結果。

       根據FDA的規定，經(jīng)過(guò)AA批準的藥物上市后，需要在確證性臨床試驗中證明可以改善患者的生存獲益，才能轉為完全批準，否則就有撤回上市資格的可能。

       自AA路徑設立以來(lái)，其對全球藥物開(kāi)發(fā)具有重要意義。然而在后來(lái)的發(fā)展進(jìn)程中，AA路徑在一定程度上也偏離了其最初意圖。

       據《英國醫學(xué)雜志》報道，在A(yíng)A途徑下批準的253種藥物中，高達44%的藥物尚未被證明臨床有效。在一項發(fā)表在《JAMA內科學(xué)》雜志的研究中發(fā)現，從1992年至2017年，FDA加速批準的93種癌癥藥物適應癥中，只有19種在驗證試驗中證明了患者OS得到了提高。

       基于以上數據，美國業(yè)內對AA進(jìn)行改革的呼聲一直不斷。尤其是2021年6月，治療阿爾茨海默病的新藥Aduhelm通過(guò)AA途徑獲批后，業(yè)內人士對AA路徑的質(zhì)疑達到了頂峰。重重壓力之下，FDA對AA路徑開(kāi)始改革。

       將從哪些方面改革？

       對于已被證實(shí)無(wú)效的藥物，FDA在撤回過(guò)程中表現比較遲緩的問(wèn)題，FDA局長(cháng)Robert Califf曾表示，要求制藥企業(yè)提供加速審批藥物所需的科學(xué)證據。

       同時(shí)，FDA藥品審評與研究中心主任也表示，FDA需要更多的權利 來(lái)快速撤銷(xiāo)加速批準的產(chǎn)品。關(guān)于如何改進(jìn)快速批準的相關(guān)建議，業(yè)內人士曾建議，FDA應該把最終確定驗證性實(shí)驗的方案作為加速批準的條件之一，一旦驗證性試驗失敗，將自動(dòng)觸發(fā)將藥物從市場(chǎng)上撤回的決定。

       未來(lái)，FDA對加速批準流程的改革在很大程度上可能會(huì )借鑒歐盟、英國、瑞士等國家監管機構的相似流程。

       改革的方向之一是可能會(huì )給驗證性試驗的完成加上一個(gè)期限，以此來(lái)確保各公司盡早完成試驗；另一個(gè)方向可能是藥物獲得進(jìn)入加速批準流程的條件，如在歐盟、瑞士、英國等國家，只有新的分子才有可能獲得加速批準。

       今年3月份，FDA還發(fā)布了《腫瘤藥物加速審批的臨床設計指南草案》，在草案中強調，隨機對照試驗是藥物獲得加速審批的金標準，而單臂臨床試驗將只在特定情況下使用。而且FDA還要求在藥企提交藥物加速審批的同時(shí)，要開(kāi)展驗證性臨床試驗。

       比如，以隨機對照試驗支持加速審批時(shí)，如果設計兩個(gè)隨機對照試驗，一個(gè)可采取早期終點(diǎn)（如響應率）用于支持加速審批、另一個(gè)則采取長(cháng)期終點(diǎn)（如生存期）用于確認臨床獲益，但第二個(gè)確證性試驗需要在加速審批提交時(shí)就開(kāi)始進(jìn)行、最好能完成入組。

       以單臂臨床試驗支持加速審批時(shí)，對單臂臨床試驗的終點(diǎn)提出了更高要求，如使用新的替代終點(diǎn)需有強有力的機理支撐，且臨床終點(diǎn)需與產(chǎn)品獲批后的標簽一致。

       對于加速審批后的確證性試驗，嚴格要求藥品在獲得加速審批后通過(guò)確證性試驗來(lái)驗證臨床獲益，需要在審批前就開(kāi)始這一臨床，并與FDA充分提前溝通。

       小 結

       加速批準路徑自1992年設立以來(lái)，已經(jīng)幫助多款創(chuàng )新藥物提前獲批上市，為急需的患者解決燃眉之急。

       在2018—2020年美國FDA藥物評價(jià)與研究中心（CDER）批準的新藥中，通過(guò)加速批準上市的新藥所占的比例分別為7%（2018年）、19%（2019年）和23%（2020年）。

       然而藥物上市后往往因為企業(yè)的懈怠或者醫療水平的發(fā)展、患者招募困難等，無(wú)法按時(shí)完成確證性臨床試驗以驗證藥物療效。

       無(wú)效的藥物存在于市場(chǎng)上不僅對患者無(wú)益，還會(huì )造成醫?；鸬睦速M等。因此，對于FDA來(lái)說(shuō)，與上市速度同樣重要的是撤市速度。

       參考：

       1.《 BTK抑制劑變局：強生跌倒，百濟神州吃飽》，醫藥投資部落，2023-04-08；

       2.Failed cancer immunotherapies cost Medicare hundreds of millions. How should FDA revamp accelerated approvals?

       3.https://www.regulations.gov/comment/FDA-2020-N-2029-0381

       https://covispharma.com/index.php/covis-pharma-reports-on-fda-advisory-committee-hearing-for-makena/.

       4.Modernising the US FDA's Accelerated Approval pathway. Lancet Oncology. 2023 Mar; 24(3): 203-205. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00020-7.