4月10日，首藥控股發(fā)布公告，宣布SY-3505（CT-3505）獲得藥物臨床試驗批準通知書(shū)，CDE同意開(kāi)展LTK（白細胞酪氨酸激酶）基因融合陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者臨床試驗。
SY-3505是首藥自主研發(fā)的一款ALK抑制劑，是首 個(gè)進(jìn)入臨床階段、也是目前臨床進(jìn)展最快的完全國產(chǎn)第三代ALK抑制劑。根據藥智數據，目前SY-3505已有非小細胞肺癌適應癥在研；此前首藥也發(fā)布公告稱(chēng)，將啟動(dòng)SY-3505針對二代ALK抑制劑耐藥的非小細胞肺癌患者的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗。
圖片來(lái)源：藥智數據——全球藥物分析系統
肺癌治療新靶點(diǎn)，LTK有何特別？
肺癌中，最常見(jiàn)的一類(lèi)是肺胰 腺癌，約占40%~55%；治療肺癌的常見(jiàn)靶點(diǎn)有EGFR、ALK、HER2、VE GF等。但是根據此前研究，在25%-40%的肺腺癌病人中仍存在未發(fā)現腫瘤驅動(dòng)基因的情況。近年，科學(xué)家發(fā)現了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)——CLIP1-LTK，該靶點(diǎn)在NSCLC發(fā)生融合突變的概率為0.4%，并且和其他已知的致癌基因互相排斥。
ALK和潛在肺癌新靶點(diǎn)LTK共同構成受體酪氨酸激酶的ALK/LTK亞家族，二者酪氨酸激酶結構域的氨基酸序列具有高達80%的同源性；在蛋白結構預測上，LTK和ALK之間ATP結合口袋周?chē)被釟埢耐葱陨踔两咏?00%。不過(guò)，兩者仍然有所不同。
前文提到，LTK在NSCLC發(fā)生融合突變的概率為0.4%，可見(jiàn)此靶點(diǎn)突變屬于一個(gè)罕見(jiàn)靶點(diǎn)突變；首藥也表示，全球尚無(wú)特異性靶向LTK融合蛋白的藥物上市或處于臨床試驗階段。并且由于CLIP1-LTK基因融合在NSCLC中與其他致癌驅動(dòng)基因突變互斥，患者對于化療和免疫治療等效果均不理想，通過(guò)靶向LTK融合蛋白抑制劑的開(kāi)發(fā)從而進(jìn)行LTK融合陽(yáng)性腫瘤病人的精準治療臨床應用潛力較大。
但是在肺癌靶向治療領(lǐng)域，ALK是第二大市場(chǎng)規模的突變靶點(diǎn)，目前已有多款藥物在開(kāi)發(fā)。
隨著(zhù)全球首 個(gè)ALK靶向藥物、第一代ALK抑制劑克唑替尼上市，ALK陽(yáng)性NSCLC的治療狀態(tài)被徹底改變；第二代有塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、布加替尼和恩沙替尼等；第三代ALK抑制劑洛拉替尼也已上市。
洛拉替尼與SY-3505同為第三代ALK抑制劑，曾在A(yíng)LK+非小細胞肺癌的一線(xiàn)臨床治療中展現出驚人療效；且與第一代和第二代ALK抑制劑相比，洛拉替尼對已知耐藥突變具有更廣泛覆蓋范圍。
藥智數據顯示，洛拉替尼的全球銷(xiāo)售額逐年增長(cháng)，2022年已超過(guò)20億元；洛拉替尼在2022年4月于中國獲批上市后，參考醫院銷(xiāo)售數據挖掘系統，其2022年2季度的銷(xiāo)售額為22.17萬(wàn)元；由此看來(lái)，SY-3505后期若能順利附條件獲批上市，或許能在國內占據一定的市場(chǎng)份額。
圖片來(lái)源：藥智數據——全球暢銷(xiāo)藥品銷(xiāo)售數據
不過(guò)，正如第二代ALK抑制劑克服了第一代ALK抑制劑的耐藥性等不足，克服多種ALK耐藥突變的第四代抑制劑也已橫空出世，包括美國Turning Point Therapeuti公司的TPX-0131、Nuvalent公司的NUV-655等。雖然目前還存在許多不足，但是這也標志了ALK抑制劑新一代的開(kāi)始。
小 結
一代又一代ALK抑制劑出現，代表了研發(fā)技術(shù)“長(cháng)江后浪推前浪”的進(jìn)步；對于“前浪”，不斷開(kāi)發(fā)新適應癥是其生存之道；對于“后浪”，克服“前浪”的不足是其“殺出”重圍之法。相信未來(lái)會(huì )不斷有“后浪”做出驚人成績(jì)！
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