多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見(jiàn)血液系統惡性腫瘤，且常見(jiàn)于老年患者。
隨著(zhù)人口老齡化加劇，MM市場(chǎng)規模持續增長(cháng)。據Fortune Business Insights報告，2018年全球MM市場(chǎng)規模約為195億美元，預計2026年將達到310億美元。
在過(guò)去的20年中，MM的治療取得了巨大的進(jìn)展，誕生了許多“重磅炸 彈”藥物，包括百時(shí)美施貴寶的來(lái)那度胺在2022年銷(xiāo)售額近100億美元（99.78億美元），強生的DARZALEX(達雷妥尤單抗)也高達80億美元。
但由于MM惡性程度高，現有療法均不能改變MM復發(fā)的結局，下一代療法將在何處突破？
破解MM復發(fā)耐藥困境，GPRC5D展現潛力
MM是由單克隆漿細胞不受控制的增殖引起的惡性腫瘤，可破壞骨骼、免疫系統、腎 臟及紅細胞數量，通常導致廣泛的骨骼破壞，并伴有溶骨性病變、骨質(zhì)減少及病理性骨折。
近年來(lái)，MM治療取得了顯著(zhù)進(jìn)展，但仍無(wú)法治愈，并最終會(huì )走向復發(fā)。而且，隨著(zhù)用藥種類(lèi)的增多，MM復發(fā)間隙會(huì )越來(lái)越短，惡性程度越來(lái)越嚴重，預后越來(lái)越差，并演變成復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。
目前，R/R MM治療主要采用CD38單抗聯(lián)合蛋白酶抑制劑（PIs），免疫調節劑（IMiDs），以及BCMA靶向療法。其中CD38 、BCMA靶向療法作為R/R MM新秀，雖療效顯著(zhù)，但隨著(zhù)用藥的深入，部分病人難免會(huì )走向復發(fā)，因此開(kāi)發(fā)下一代療法迫在眉睫。
隨著(zhù)研究的深入，GPRC5D靶向療法有望打破R/R MM治療僵局。GPRC5D，全稱(chēng)G蛋白偶聯(lián)受體C類(lèi)第5組成員D，是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）家族的成員之一，暫未發(fā)現其內源性配體，屬于一種孤兒受體。GPRC5D在正常組織中表達少量或不表達，但在惡性骨髓漿細胞、毛囊和肺中廣泛表達。
研究發(fā)現，GPRC5D的過(guò)表達與多發(fā)性骨髓瘤（MM）的不良預后和腫瘤負荷有關(guān)。而且，GPRC5D與BCMA獨立表達，不具有相關(guān)性。
多款靶向GPRC5D在研療法進(jìn)入臨床階段
目前，全球已出現多款在研GPRC5D靶向療法，藥物類(lèi)型涉及雙抗、CAR-T療法和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等。其中強生的Talquetamab進(jìn)展最快，已經(jīng)遞交BLA。
全球部分在研GPRC5D靶向療法
資料來(lái)源：公開(kāi)資料
Talquetamab 是一款GPRC5D和CD3靶向的皮下注射用雙抗，2022年12月向FDA遞交治療R/R MM的生物制品許可申請（BLA）。其BLA的遞交是基于1/2期臨床試驗MonumenTAL-1的積極結果。
最新公布的MonumenTAL-1試驗數據顯示：截至2022年5月16日，共有288位受試者接受治療，其中143位患者接受405μg/kg每周一次的治療，145位患者接受800μg/kg 每?jì)芍芤淮蔚闹委?，其中接?05μg/kg每周一次治療的143位患者的ORR為73%，其中三藥難治患者的ORR 為 72%（76/106），四藥難治患者的ORR為71%（30/42）。
在國內，Talquetamab于2023年3月被CDE納入突破性療法，用于治療接受過(guò)至少3種既往治療（包括一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節劑和一種抗 CD38 抗體）的R/R MM成人患者。
羅氏也有一款GPRC5D和CD3靶向雙抗，即RG6234。該藥攜帶兩個(gè)靶向GPRC5D的蛋白域和一個(gè)靶向CD3的蛋白域。ASH 2022上公布的RG6234治療R/R MM的1期劑量遞增研究數據顯示：截至數據截止日（2022年6月8日），51名患者接受靜脈注射（IV）治療，54例接受皮下注射（SC）治療，IV組療效評價(jià)患者中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.1個(gè)月（n=49例），SC組為3.9個(gè)月（n=48例）。兩組的ORR分別為71.4%和60.4%。
在研GPRC5D靶向CAR-T療法包括BMS-986393和OriCAR-017。其中BMS-986393由BMS開(kāi)發(fā)，ASH 2022年會(huì )上公布的1期試驗(NCT04674813)劑量遞增部分期中結果顯示：在療效可評估患者(n=19)中，BMS-986393的總緩解率為89.5%，其中完全緩解率為47.4%。安全性方面，66.7%的患者發(fā)生任何級別的中性粒細胞減少。
OriCAR-017是原啟生物基于OriAb和OriCAR兩個(gè)自主研發(fā)技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的核心產(chǎn)品之一。2022年10月，OriCAR-017被FDA授予孤兒藥資格，用于治療R/R MM。
2023年《Lancet Haematology》上發(fā)表的OriCAR-017單次靜脈輸注治療R/R MM的1期臨床試驗結果顯示：截止2022年6月30日，在10例R/R MM中，OriCAR-017的總體反應率（ORR）100%，其中6例達嚴格意義的完全緩解（sCR），4例達非常好的部分緩解（VGPR）。而且，在5例BCMA CAR-T療法復發(fā)的患者中，2例達嚴格意義的完全緩解（sCR），3例達非常好的部分緩解（VGPR）。100%的患者達到MRD 10-5陰性（28天評估）。此外，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）尚未達到。安全性方面，試驗中無(wú)劑量限制性毒 性（DLT）、無(wú)嚴重不良事件（SAE）和死亡病例報道，常見(jiàn)≥3級的不良反應主要是血液系統的毒 性，包括中性粒細胞計數降低、白細胞計數降低，血小板計數降低和貧血。
此外，在研GPRC5D靶向療法還出現了ADC，如LM-305。LM-305是禮新醫藥基于獨家平臺自行研制開(kāi)發(fā)的第二款ADC，也是全球首 款進(jìn)入臨床階段的靶向GPRC5D的ADC。2022年7月，LM-305治療MM的開(kāi)放標簽、多中心1/2期臨床研究申請獲FDA批準。2022年11月，該藥又在國內獲批臨床。
除了上述雙抗、CAR-T療法和ADC，先博生物還開(kāi)發(fā)出了BCMA/GPRC5D雙靶向CAR-NK療法，且療法亮相ASH 2022。據悉，目前還沒(méi)有檢索到其它任何雙靶點(diǎn)BCMA/GPRC5D CAR-NK的研發(fā)數據，先博生物獨特的雙靶設計使得該通用型細胞治療產(chǎn)品具備該適應癥的First/Best-in-class潛力。其臨床前數據表明該雙靶CAR-NK產(chǎn)品對腫瘤細胞的殺傷效果顯著(zhù)強于兩個(gè)單靶CAR-NK產(chǎn)品，而且在BCMA抗原逃逸模型中，顯示出顯著(zhù)優(yōu)于BCMA CAR-NK的抗腫瘤效果。
結 語(yǔ)
目前，MM的治療藥物已逐漸從小分子藥物進(jìn)入大分子治療時(shí)代，其中CD38抗體已躋身一線(xiàn)治療且銷(xiāo)售額迅速攀升，BCMA靶向藥也逐漸崛起。GPRC5D作為MM的潛在治療靶點(diǎn)，未來(lái)有望為R/R MM患者帶來(lái)新希望。
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