一個(gè)新靶點(diǎn)的成功，往往來(lái)自藥企孤注一擲的投入和漫長(cháng)時(shí)間里的等待。然而，更多的藥企都選擇在成熟靶點(diǎn)中沉淪，只有少數藥企愿意冒險，去嘗試征服那些難度更高的靶點(diǎn)。

       HER3靶點(diǎn)便屬于難度更高的靶點(diǎn)。HER3與明星靶點(diǎn)EGFR、HER2同屬HER家族，前兩者早在多年前就已成藥，HER3則由于結合力低、內在激酶活性極低等問(wèn)題遲遲無(wú)法成藥。

       從1989年HER3靶點(diǎn)被發(fā)現到現在，30年時(shí)間里，包括羅氏、安進(jìn)、第一三共在內的多家大藥企都曾折戟于此。

       宿命般的失敗固然嚇退了不少人，但創(chuàng )新藥研發(fā)向來(lái)不缺孤勇者，仍然有人在堅持開(kāi)發(fā)HER3靶點(diǎn)。

       隨著(zhù)研發(fā)人員對HER3的作用機制洞察更加深刻，疊加ADC、雙抗技術(shù)的發(fā)展逐漸成熟，一度陷入晦暗的HER3藥物，如今再度綻放光芒。

       當然，HER3距離成藥還有多遠？若能成藥，HER3的想象空間又會(huì )不會(huì )像HER2、EGFR一樣大？

       這些問(wèn)題暫無(wú)定論，但可以肯定的是，在過(guò)去30多年里，一群非常聰明的研究人員付出了自己的時(shí)間，賭上了自己的驕傲，一同探索這一潛力靶點(diǎn)。他們一直在堅持，所以今天比昨天，明天比今天，HER3與成藥之間的距離，又近了一些。

       “怪胎”也有春天

       人表皮生長(cháng)因子受體是一個(gè)小家族，有4位成員——HER1、HER2、HER3和HER4。作為跨膜蛋白，它們可以在細胞表面與生長(cháng)因子結合，進(jìn)行信號傳導，調節細胞的生長(cháng)、分裂和修復，并與許多癌癥的發(fā)展息息相關(guān)。

       在人類(lèi)征戰癌癥的歷史中，大量研究跟臨床試驗表明，HER2相比其他靶點(diǎn)更具治療意義，比如大名鼎鼎的曲妥珠單抗；EGFR也是非小細胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域的兵家必爭之靶點(diǎn)。

       同為HER家族成員，在這兩個(gè)明星靶點(diǎn)對比下，HER3顯得頗有幾分默默無(wú)聞。

       與其他成員相比，HER3可以說(shuō)是個(gè)家族“怪胎”，其細胞內酪氨酸激酶活性極弱，比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍。

       正是由于HER3酪氨酸激酶結構域活性極低，導致研發(fā)人員一度認為HER3完全依賴(lài)于其家族成員的活性，HER3本身并沒(méi)有什么太重要的職能。所以，在癌癥治療中，HER3這一靶點(diǎn)很長(cháng)一段時(shí)間內，都被無(wú)視了。

       但隨著(zhù)研究的深入，科學(xué)家發(fā)現這個(gè)不起眼的HER3，也是個(gè)“叛徒”。在針對多種實(shí)體瘤的兩項系統性分析表明，HER3表達與總生存期相關(guān)。與HER3陰性患者相比，表達HER3的患者死亡風(fēng)險高1.6倍。

       事實(shí)上，雖然與其他家族成員相比，HER3單獨過(guò)表達時(shí)不具有致癌作用，但是，當HER3與神經(jīng)調節蛋白（NRG）配體結合后，便會(huì )與其他RTK（受體酪氨酸激酶）形成異源二聚體。

       尤其是當HER3與HER2兩兄弟接上頭，變會(huì )形成HER2：HER3異源二聚體，導致PI3K/AKT和MEK/MAPK信號通路會(huì )被激活，促進(jìn)細胞的分裂、增殖與分化，促進(jìn)癌細胞的存活和發(fā)展。

       所以，阻斷HER3靶點(diǎn)與NRG的結合，或是阻斷HER2與HER3形成異源二聚體，理論上也能夠抑制癌癥的發(fā)展。

       更重要的一點(diǎn)是，HER3已經(jīng)被證明與EGFR、HER2療法的耐藥機制有關(guān)。

       有研究認為，HER2、HER3 、IGF1R之間的異源三聚體形成，是乳腺癌細胞中驅動(dòng)的曲妥珠單抗耐藥性的主要誘導劑。在研究中敲除HER3后，癌細胞對曲妥珠單抗重新敏感。此外，NRG1刺激也會(huì )在HER2過(guò)表達乳腺癌細胞中誘導曲妥珠單抗耐藥。

       而對于EGFR耐藥，在HER家族中觀(guān)察到廣泛的串擾和信號可塑性，即一個(gè)受體發(fā)出的信號被阻斷，另一個(gè)受體可能會(huì )進(jìn)行補償。所以，同時(shí)靶向包括HER3在內的多個(gè)HER家族靶點(diǎn)，成為破解EGFR耐藥的可能方法。

       HER3很可能會(huì )成為破解EGFR、HER2耐藥性的一把鑰匙。鑒于HER2、EGFR耐藥的廣泛發(fā)生，如果HER3能夠解決這一耐藥問(wèn)題，那么將會(huì )滿(mǎn)足極大的臨床未滿(mǎn)足需求。在這一背景下，HER3藥物的研發(fā)就顯得十分必要，“怪胎”也迎來(lái)了春天。

       不斷涌現的拯救者們

       由于HER3內在激酶活性極低，無(wú)法被制成小分子激酶抑制劑，單抗便成為HER3研發(fā)的起點(diǎn)。

       包括第一三共的U3-1287、羅氏的RO5479599在內的多款HER3單抗相繼進(jìn)入臨床試驗。遺憾的是，圍繞著(zhù)HER3單抗的研發(fā)基本都以失敗告終。臨床試驗發(fā)現，這些HER3單抗普遍有效性不足。

       HER3藥物的研發(fā)也由此進(jìn)入了一段冷靜期。隨著(zhù)ADC、雙抗等技術(shù)逐漸成熟，HER3的藥物研發(fā)又迎來(lái)了第二春。

       目前來(lái)看，HER3靶點(diǎn)最有希望的成功在于A(yíng)DC藥物。由于HER3單抗通過(guò)結合HER3，阻擋NRG配體發(fā)揮作用，但HER3結合力較低可能會(huì )影響藥效。相比于單抗，ADC的優(yōu)勢是通過(guò)誘導受體內吞和降解導致癌細胞死亡，不必完全依賴(lài)HER3誘導癌細胞死亡。

       如今有兩款HER3 ADC處于臨床階段，一款是第一三共的U3-1042，另一款是百利天恒的EGFR/HER3 雙抗ADC藥物BL-B01D1。其中U3-1042進(jìn)度最快，已經(jīng)進(jìn)入三期臨床。

       U3-1042與DS-8201使用了相同的結構，在2023年日本腫瘤內科學(xué)會(huì )（JSMO）年會(huì )期間，第一三共公布了U3-1042的一期臨床試驗數據。

       其中，針對非小細胞肺癌的數據顯示，中位隨訪(fǎng)23個(gè)月，5.6 mg/kg U3-1042組患者的客觀(guān)緩解率（ORR）為40.2%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.4個(gè)月，總生存期（OS）為15.8個(gè)月。

       值得注意的是，這一結果針對的是已平均接受過(guò)4線(xiàn)治療的患者，超過(guò)15個(gè)月的總生存期，對于晚期或轉移性如EGFR突變NSCLC患者來(lái)說(shuō)，已經(jīng)算是史無(wú) 前例的數據。

       尤其是對待EGFR耐藥患者，U3-1402的客觀(guān)緩解率也達到了39%，中位緩解持續時(shí)間達到6.9個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期達到8.2個(gè)月。

       雙抗則是另一條HER3可能走通的道路。盡管HER3的酪氨酸激酶活性非常低，但它被認為是其他表皮生長(cháng)因子受體的重要輔助受體和變構激活劑。在這種情況下，HER3雙抗成為對抗EGFR、HER2耐藥的種子選手。

       此前，Merrimack 的MM-111、MM-141、羅氏的MEDH7945A都曾在此折戟，但也有一些雙抗選手正顯現出潛力。比如Merus的HER2/HER3雙抗MCLA-128。

       MCLA-128可以與腫瘤細胞上大量表達的HER2結合，并通過(guò)與HER3結合阻斷人表皮生長(cháng)因子受體調節蛋白刺激的腫瘤生長(cháng)，這種雙靶向機制增加了藥物對癌細胞的特異性。

       在2022年ASCO年會(huì )上，Merus公布了MCLA-128治療NRG1融合腫瘤的二期臨床數據。結果顯示，71例可評估患者的客觀(guān)緩解率為34%，其中針對NSCLC患者的客觀(guān)緩解率為35%。

       此外，靶向HER3的疫 苗也處于臨床前研究中。HER3疫 苗在臨床前評估中，Ad-HER3-FL誘導強烈的T細胞抗腫瘤反應。Ad-HER3-FL與雙PD-1/PD-L1和CTLA-4 聯(lián)合療法也展示出了對抗癌癥的高效性。

       在各種新療法的不斷嘗試下，HER3距離成藥又近了一步。

       能否成為下一個(gè)HER2

       如今，不少人對于HER3靶點(diǎn)抱著(zhù)極高的期待，希望它能像同門(mén)HER2靶點(diǎn)、EGFR靶點(diǎn)一樣爭氣。HER3靶點(diǎn)能成為下一個(gè)HER2靶點(diǎn)嗎？這還是一個(gè)未知數。

       藥物研發(fā)快速推進(jìn)的同時(shí)，我們還要看到，與HER2、EGFR相比，HER3成藥之路上還有很多不確定性因素。

       首先，不管是HER3 ADC還是HER3 雙抗，大部分產(chǎn)品都處于早期臨床階段。要知道，早期臨床數據亮眼，晚期數據滑鐵盧的例子比比皆是，從IDO抑制劑到TIGIT單抗，都是如此。

       考慮到過(guò)去單抗、雙抗在HER3靶點(diǎn)上頻繁失敗的歷史，對于HER3藥物的開(kāi)發(fā)，也不能盲目樂(lè )觀(guān)。

       其次，識別HER3表達的腫瘤患者。是預測HER3靶向治療反應的重要一步。雖然HER3的表達通常通過(guò)免疫組化進(jìn)行，但目前還缺少HER3染色的相關(guān)標準。

       最后，HER3還需要改進(jìn)生物標志物。

       對于癌細胞來(lái)說(shuō)，需要鑒定可以從某種靶向劑中受益的腫瘤亞群，以實(shí)現癌癥患者的個(gè)性化治療。因此，需要找到腫瘤相關(guān)生物標志物以及合適的診斷試劑。

       但目前還沒(méi)有合適的反映HER3激活與否的生物標志物，即使是在對HER3配體NGR1進(jìn)行篩選后，藥物的應答率仍然較低。

       雖然HER3藥物的研發(fā)還有不少不確定性，但不可否認，HER3靶點(diǎn)的潛力所在。國內信立泰、百利藥業(yè)、軒竹醫藥等藥企也對HER3藥物研發(fā)進(jìn)行了布局。

       隨著(zhù)對HER3靶點(diǎn)研發(fā)的持續進(jìn)行，HER3失敗的命運終將成為歷史，HER家族也將迎來(lái)新的明星成員。