如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長(cháng)患者生存期（OS）必然是核心目標。

       不過(guò)，由于研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著(zhù)延長(cháng)，因此實(shí)驗組患者總生存期數據的獲得周期也被顯著(zhù)拉長(cháng)。

       這對于亟需新治療手段的腫瘤患者來(lái)說(shuō)，或許等不及。在這一背景下，替代終點(diǎn)由此而生。

       比如說(shuō)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀(guān)緩解率（ORR）、無(wú)病生存期（DFS）等等。其中，PFS含金量最高，FDA和EMA都接受將FPS的顯著(zhù)提高，作為藥物獲批的標準。

       毫不夸張地說(shuō)，國內外不少腫瘤藥物，正是憑借著(zhù)極高的客觀(guān)緩解率，拿到了巨額融資，甚至拿到了率先上市的門(mén)票。

       不過(guò)，替代終點(diǎn)終究不是金標準，也不能與金標準掛鉤。哪怕是含金量更高的PFS數據，亦是如此。過(guò)去一年，在FDA審核變嚴的趨勢下，副作用較大以及達不到金標準要求的藥物相繼退市。

       沒(méi)有OS優(yōu)勢的數據的腫瘤藥物，舉起手來(lái)！

       伊布替尼“上岸”十年也翻車(chē)

       對于通過(guò)加速審批通道上市的藥物來(lái)說(shuō)，安全區已然不再。

       在FDA針對加速審批清掃的“雷霆行動(dòng)”之下，不管是岌岌無(wú)名的小藥，還是年銷(xiāo)售額幾十億的重磅藥物，臨床數據不合格，都得回爐重造。

       最新被要求回爐重造的，是艾伯維的大單品藥物BTK抑制劑伊布替尼。

       2013年11月，FDA加速批準伊布替尼治療血癌套細胞淋巴瘤（MCL）的上市申請；2017年1月，FDA加速批準伊布替尼治療至少一種既往治療且患有邊緣區淋巴瘤 (MZL)患者。

       讓人沒(méi)想到的是，上市十年后還會(huì )出現“翻車(chē)”的情況。

       4月6日，艾伯維宣布，在美國自愿撤回伊布替尼的兩項適應癥，一項適應癥是治療MCL，另一項適應癥是治療MZL。

       其中MCL是一種罕見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，約占所有亞型的5%-10%，影響不算太大；MZL則是一種較為常見(jiàn)的B細胞非霍奇金淋巴瘤，發(fā)病率僅次于彌漫大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。

       這兩項適應癥的撤回，雖不足以動(dòng)搖伊布替尼的根基，但在BTK抑制劑江湖競爭日益激烈的今天，如果有得選，艾伯維自然也不會(huì )放棄這兩個(gè)適應癥。

       伊布替尼“自愿”撤回背后，實(shí)際是伊布替尼在通過(guò)加速評審上市后，驗證性臨床的數據沒(méi)能撞線(xiàn)。

       在名為SHINE的三期臨床試驗，評估了伊布替尼針對先前未治療MCL患者的表現。艾伯維在2022年ASCO大會(huì )上公布了試驗結果，雖然這項臨床試驗到達了無(wú)進(jìn)展生存期這一主要終點(diǎn)，但是與安慰劑相比，伊布替尼帶來(lái)了更大的副作用。

       具體來(lái)說(shuō)，在中位隨訪(fǎng)84.7個(gè)月時(shí)，伊布替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為80.6個(gè)月，安慰劑組為52.9個(gè)月。

       但是，伊布替尼組的7年總生存率為55.0%，低于安慰劑組的56.8%。原因在于，伊布替尼副作用較大，影響了生存期。治療期間3級或4級不良事件的發(fā)生率為81.5%，安慰劑組則為77.3%。

       而另一項針對復發(fā)或難治性MZL的臨床試驗SELENE，則未達到無(wú)進(jìn)展生存這一主要終點(diǎn)。

       說(shuō)白了，艾伯維看似“自愿”撤回兩項適應癥背后，是FDA對加速審批藥物加大監管的壓力使然。

       越來(lái)越多藥物退市背后

       事實(shí)上，過(guò)去一段時(shí)間，在FDA的指導下“自愿”撤回適應癥的藥物并不在少數。

       2022年11月11日，GSK宣布撤回PARP抑制劑Zejula的部分適應癥，以后二線(xiàn)治療中將僅用于有害以及疑似有害的生殖系BRCA突變的卵巢癌患者人群。

       這個(gè)決定基于一項III期試驗，對最終總生存期（OS）分析的審查結果。在最終結果中，非BRCA突變患者隊列的OS次要終點(diǎn)的風(fēng)險比（HR）為1.06。這意味著(zhù)，與安慰劑相比Zejula并不能幫助患者獲得更長(cháng)的生存期。于是，GSK撤回了Zejula治療二線(xiàn)化療后病情穩定卵巢癌患者的適應癥。

       再近一些，就在本周四，FDA要求Covis Pharma立即撤回其治療早產(chǎn)藥物Makena。

       這款藥物于2011年首次獲得加速批準。上市8年后，Makena才向FDA提交遲到的臨床III期數據，試驗結果則顯示，與安慰劑對比，未能證明該藥物在預防早產(chǎn)方面存在統計學(xué)上的顯著(zhù)差異。

       這導致2019年10月，FDA的咨詢(xún)委員會(huì )最終以9比7同意撤銷(xiāo)Makena的上市審批。但AMAG公司（后被Covis Pharma收購）并未放棄，一直在進(jìn)行上訴。不過(guò)，最終FDA還是以14-1的投票結果，支持撤回該藥物。

       這些退市的例子，只是一個(gè)開(kāi)始，真正的風(fēng)暴或許還在醞釀之中。FDA不僅意在對于已經(jīng)通過(guò)加速審批上市的藥物來(lái)一次大清掃，對于未來(lái)申請上市的藥物的審批，也越來(lái)越嚴格。

       4月5日，阿斯利康名為DUO-O的三期臨床取得成功，這項試驗旨在評估 Imfinzi 聯(lián)合含鉑化療、貝伐珠單抗后給予 Imfinzi 和貝伐珠單抗（伴或不伴 Lynparza）維持治療，在新確診的無(wú)腫瘤 BRCA 突變的晚期卵巢癌患者中的療效和安全性。

       結果顯示，與對照組相比，Lynparza、Imfinzi、化療和貝伐珠單抗聯(lián)合療法可在統計學(xué)與臨床上顯著(zhù)改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)，達到主要研究終點(diǎn)。

       按理說(shuō)，這應該是一件值得慶祝的事情，但分析師們卻并不認為阿斯利康的藥物能夠成功獲批上市。

       分析師Graybosch 在周四的一份報告中寫(xiě)道，FDA 可能希望等待DUO-O提供更成熟的總體生存數據，再支持這一療法上市。

       在這一系列的藥物適應癥撤回、FDA監管趨嚴背后的真實(shí)原因是，越來(lái)越多的事實(shí)證明，諸多替代終點(diǎn)都與OS這一金標準畫(huà)不上等號。

       總生存期是第一生產(chǎn)力

       無(wú)可質(zhì)疑，OS是評價(jià)腫瘤藥物效果的金標準。但是隨著(zhù)研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著(zhù)延長(cháng)，因此實(shí)驗組患者總生存期數據的獲得，周期也被顯著(zhù)拉長(cháng)。

       尤其是一些惰性腫瘤而言，想要達到總生存期這一終點(diǎn)所需要的時(shí)間更長(cháng)，患者很可能在等待中，錯失使用新療法機會(huì )。

       所以通過(guò)PFS、ORR這樣所需時(shí)間更短的替代終點(diǎn)，讓藥物獲得加速審批上市的途徑，便長(cháng)期對藥企敞開(kāi)。

       但是FDA的一片苦心，卻被一些藥企當作了捷徑。一些藥企利用替代終點(diǎn)使得藥物獲得加速審批后，便開(kāi)始犯起了拖延癥，對于驗證性臨床試驗遲遲不開(kāi)始。

       問(wèn)題的關(guān)鍵在于，替代終點(diǎn)與金標準總生存期之間是難以畫(huà)上等號的。也就是說(shuō)，不進(jìn)行確證性實(shí)驗，得不出總生存期這一主要終點(diǎn)，就無(wú)法證實(shí)藥物帶給患者的獲益大于風(fēng)險。

       就在今年3月，包括FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur在內多為FDA官員，一起發(fā)布了一篇名為《不可調和的差異：緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期之間的差異》的文章。

       在文章中，這些FDA官員強調了對ORR和PFS作為OS替代終點(diǎn)能力的擔憂(yōu)。FDA的官員們也列出了諸多臨床試驗，在這些試驗中，替代終點(diǎn)不僅沒(méi)有顯示出OS的顯著(zhù)改善，而且還顯示出潛在的危害。

       因此，FDA官員們也表示，無(wú)論是使用哪一個(gè)替代終點(diǎn)，最終都必須仔細評估 OS這一金標準。

       至于未來(lái)臨床終點(diǎn)選擇風(fēng)向，FDA的官員們表示，2023 年將會(huì )舉辦一系列研討會(huì )，來(lái)研究替代終點(diǎn)的作用、與 OS 的關(guān)系，并且就如何讓評估癌癥療法的風(fēng)險和收益做出更明智的決策。

       不過(guò)可以肯定的是，對于藥企來(lái)說(shuō)改變已經(jīng)發(fā)生，不管是選擇哪一個(gè)臨床替代終點(diǎn)都要牢記，總生存期都是推動(dòng)臨床試驗走向成功的第一生產(chǎn)力。