細胞周期是細胞生命活動(dòng)的基本過(guò)程，控制著(zhù)細胞從靜止期轉向生長(cháng)增殖期。細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDKs）和細胞周期蛋白（Cyclins）是整個(gè)細胞周期調控機制中的核心分子。
CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，和cyclin相互作用，共同調控細胞周期和轉錄，目前已發(fā)現近20個(gè)CDKs。
根據功能，CDKs可分為兩大類(lèi)：一類(lèi)CDKs參與細胞周期調控，抑制增殖，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一類(lèi)CDKs參與轉錄調節，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
CDK9在RNA轉錄中起關(guān)鍵作用，是陽(yáng)性轉錄延伸因子b(P-TEF b）的一個(gè)亞基，可以磷酸化RNA聚合酶Ⅱ(Pol II）陰性延伸因子（NELF)、DRB敏感性誘導因子（DSIF)，以及RNA聚合酶Ⅱ的C末端結構域中的Ser2殘基，最終觸發(fā)RNA延伸。
CDK9激活引起的抗凋亡因子骨髓細胞白血病1(MCL-1）的過(guò)度表達將導致惡性腫瘤細胞轉化，因此抑制CDK9將下調MCL-1，從而抑制腫瘤生長(cháng)。
CDK9抑制劑研發(fā)進(jìn)展幾何？
CDK9抑制劑是繼CDK4/6抑制劑之后又一潛力抗腫瘤藥物研發(fā)方向。目前，全球已有多款CDK9抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，詳見(jiàn)下表。其中AZD-4573、KB-0742等已進(jìn)入2期臨床，AZD-4573是阿斯利康從Probiodrug引進(jìn)的一款CDK9抑制劑，靜脈注射使用，適應癥主要包括血液系統惡性腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤等。
全球部分已進(jìn)入臨床試驗階段的CDK9抑制劑
資料來(lái)源：藥智數據、公開(kāi)資料
KB-0742是一款高選擇性的CDK9抑制劑，通過(guò)抑制CDK9的活性，可以降低致癌基因MYC的表達，目前在1/2期臨床試驗中用于治療攜帶MYC擴增的實(shí)體瘤患者。
2021年11月公布的其針對實(shí)體瘤的初步數據顯示，KB-0742具有較長(cháng)的血漿半衰期，并且表現出劑量依賴(lài)性靶點(diǎn)抑制活性。
處于1/2期臨床的fadraciclib是一種高選擇性、強效、口服和靜脈注射的CDK2/9抑制劑。臨床前數據表明，fadraciclib 可能使患有某些周期蛋白E成癮或MYC擴增的實(shí)體瘤的患者受益，包括某些形式的乳腺癌、神經(jīng)母細胞瘤、卵巢癌、子宮漿液性癌以及成人和兒童血液系統惡性腫瘤，如ALL、AML、B細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
2022年10月公布的fadraciclib口服治療晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤的1/2期臨床研究數據顯示：在可評估反應的18名患者中，接受治療的3名T細胞淋巴瘤患者中有2名獲得了部分反應，15名患有各種實(shí)體瘤的患者中有11名獲得了穩定的疾病，且未觀(guān)察到劑量限制性毒 性。
SYHX1903為一種高選擇性的周期蛋白依賴(lài)的蛋白激酶9(CDK9）抑制劑，在以CDK9為靶點(diǎn)的惡性血液瘤和實(shí)體瘤治療方面具有巨大的潛力。臨床前研究顯示，該產(chǎn)品通過(guò)高選擇性抑制 CDK9，對惡性血液瘤和實(shí)體瘤有顯著(zhù)藥效，同時(shí)具有良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
處于1期臨床的QHRD107是千紅制藥自主研發(fā)的一類(lèi)口服CDK9抑制劑，已完成治療AML的1期臨床研究，并取得臨床研究總結報告。
1期臨床結果顯示：QHRD107在A(yíng)ML患者中的安全性較好，總體風(fēng)險可控，并表現出一定的抗白血病活性，部分AML患者可從單藥治療中獲益。2023年3月，該藥聯(lián)合維奈克拉和/或阿扎胞苷治療AML的2期臨床試驗申請在國內獲批。
atuveciclib是首 個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的選擇性口服CDK9抑制劑。在體外，atuveciclib表現出較低的CDK9抑制活性，對其他CDKs具有較高的選擇性，并對多種腫瘤細胞株具有抗增殖活性。
此外，atuveciclib在各種異種移植瘤模型中口服給藥后，在耐受劑量下顯示了單藥在體內的有效性。
1期臨床研究中，atuveciclib顯示出有限的治療指數，主要不良事件是中性粒細胞減少，部分原因可能是由于每天口服atuveciclib也會(huì )永 久性地抑制循環(huán)白細胞mcl-1，而引起中性粒細胞凋亡。
GFH009是國內首 個(gè)步入臨床試驗的高選擇性CDK9抑制劑，臨床前實(shí)驗數據表明，GFH009對CDK9蛋白的選擇性抑制率超過(guò)其他CDK亞型100倍以上。臨床前實(shí)驗數據還顯示GFH009與BCL-2抑制劑藥物聯(lián)用的潛在抗腫瘤藥效。
體外、體內藥效實(shí)驗表明，GFH009能夠顯著(zhù)抑制惡性血液瘤細胞系的增殖，降低荷瘤動(dòng)物死亡率、顯著(zhù)延長(cháng)模型動(dòng)物的存活時(shí)間。
2022 ASH年會(huì )上公布的1期臨床試驗結果顯示：GFH009單藥在1期劑量爬坡試驗的受試者當中耐受性良好，并在復發(fā)/難治性淋巴瘤患者顯示出初步臨床療效。
截至目前該試驗(NCT04588922) 中未出現劑量限制性毒 性事件，并在多例不同組織類(lèi)型的淋巴瘤患者中觀(guān)察到疾病穩定。
國內藥企積極布局
值得一提的是，我國藥企也積極布局CDK9抑制劑領(lǐng)域，其中勁方醫藥于2022年4月，將其CDK9抑制劑GFH009注 射劑在大中華區（包括中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)、中國臺灣）之外的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益授權給SELLAS生命科學(xué)集團。
除有潛力用于治療腫瘤，研究發(fā)現CDK9還有望成為抗TNF抵抗性炎癥性腸病的潛在靶標。
而這一設想的基礎是：轉錄因子T-bet是腸道內一種關(guān)鍵的免疫細胞調節因子，可以促進(jìn)Th1細胞分化，刺激IFN-γ和TNF-α的表達，進(jìn)而激發(fā)并加劇腸道粘膜炎癥。
而已知T-bet調控Th1細胞分化是通過(guò)其下游的CDK9發(fā)揮作用——T-bet在Th1基因的增強子區域促使P-TEFb復合物（由CDK9、細胞周期蛋白T1或T2共同構成）的募集，催化亞基CDK9通過(guò)促進(jìn)RNA聚合酶II (RNA pol II）末端結構域CTD上的Ser2發(fā)生磷酸化從而促進(jìn)Th1基因的轉錄延伸。
由于T-bet作為一種轉錄因子，難以作為治療疾病的直接靶標，靶向CDK9或許是治療IBD的潛在策略。2022年6月，倫敦國王學(xué)院免疫學(xué)與微生物科學(xué)學(xué)院的Omer S Omer團隊在Cell Mol Gastroenterol Hepatol上發(fā)表的研究也進(jìn)一步證明了該設想。
總 結
與目前競爭激烈的CDK4/6抑制劑相比，CDK9抑制劑進(jìn)展緩慢，進(jìn)展最快的藥物也才處于2期臨床。我國藥企在CDK9抑制劑領(lǐng)域的潛力不可小覷，石藥集團、千紅制藥、勁方醫藥、優(yōu)科制藥等企業(yè)的在研CDK9抑制劑已陸續進(jìn)入臨床試驗階段，且在這些藥物在臨床前研究中顯示出明顯的抗腫瘤活性和安全性。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
