近年來(lái)，有關(guān)“HPV疫 苗”的話(huà)題熱度一直較高，網(wǎng)友紛紛吐槽“一苗難求”。

       宮頸癌發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤發(fā)病率第 4 位，人乳頭瘤病毒（HPV）感染導致了90% 宮頸癌的發(fā)生。預防性人乳頭瘤病毒疫 苗接種已成為預防宮頸癌的有效手段。

       人乳頭瘤病毒（HPV）是一種無(wú)包膜的環(huán)狀雙鏈脫氧核糖核酸（DNA）病毒，病毒核心為病毒基因組，由上游調節區（NCR區）、早期轉錄區（E區）、晚期轉錄區（L區）組成。E區分為E1~E7開(kāi)放閱讀框架，主要編碼與病毒復制、轉錄、調控和細胞轉化有關(guān)的蛋白。L 區分 L1 和 L2，分別編碼主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白。L 區是病毒型別特異性中和抗體依賴(lài)表位所在區，表達的 L1 蛋白可組裝成為病毒樣顆粒（VLP），能在人體誘導出高滴度中和抗體，因此可作為預防性 HPV 疫 苗的靶抗原，也是預防性 HPV 疫 苗的主要成分。目前已經(jīng)明確了206 種型別的 HPV，根據其致病特性分為高危型和低危型。與惡性腫瘤明確相關(guān)的亞型為高危型，包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68，高危型HPV 感染引起的宮頸癌占90%，16、18 型引起的宮頸癌占70%。其中HPV16與宮頸鱗癌關(guān)系最為密切，HPV18 最易導致宮頸腺癌。引起良性病變的亞型為低危型，包括 6/11/40/41/42/43/44/54/61/72/81，低危型 HPV可引起生殖器疣，HPV6/11導致尖銳濕疣的歸因風(fēng)險超過(guò)90%。

       HPV 致癌機制

       高危型HPV DNA 與宿主基因整合是發(fā)生宮頸癌的關(guān)鍵因素。90% 的宮頸癌組織中可檢測到存在 HPV DNA 整合，高危型 HPV 中以 HPV16/18/45整合發(fā)生率較高?；蛘喜课辉谒拗骷毎蚪M中隨機分布，以宿主細胞染色體上易感脆性部位常見(jiàn)?；蛘虾罂杀Ａ?E6、E7 基因及其上游的轉錄調控序列，但 E1、E2 區往往缺失。在沒(méi)有 E2 蛋白抑制E6、E7 基因啟動(dòng)子的情況下，導致了 E6、E7 蛋白在上皮細胞持續高表達，通過(guò)多種機制促進(jìn)細胞發(fā)生癌變。①E6 蛋白可直接結合 PDZ 蛋白或通過(guò)泛素酶途徑降解PDZ 蛋白，破壞細胞間的信息傳遞；②通過(guò)結合端粒酶反轉錄酶（hTERT）蛋白提高端粒酶活性，影響細胞染色體穩定；③通過(guò)調控微小核糖核酸（miRNA）影響細胞各項進(jìn)程。E7 蛋白可通過(guò)結合 pRb 蛋白和轉錄子 AP-l 家族直接影響細胞周期的調控。HPV 持續感染可造成腫瘤細胞 MHC I 表達缺失，降低抗原提呈細胞提呈能力并抑制干擾素和細胞因子的產(chǎn)生和表達，從而造成免疫逃逸，進(jìn)一步促進(jìn)癌變。

       HPV 預防性疫 苗的作用機制

       HPV疫 苗分為預防性 HPV 疫 苗和治療性 HPV疫 苗，預防性疫 苗原理為利用 L1 蛋白和 L2 蛋白誘導產(chǎn)生針對特定抗體的 VLP，并將其裝配于酵母菌、桿狀病毒、大腸桿菌等不同載體系統，在機體內誘導產(chǎn)生特異性抗體及記憶B 細胞，從而使機體免受 HPV 感染。預防性疫 苗通過(guò)重組DNA技術(shù)表達出型別特異性VLP，從而激活人體免疫系統，產(chǎn)生病毒中和抗體及記憶效應，從而避免 HPV 感染。VLP是一種無(wú)包膜的 DNA 病毒顆粒，VLP 表面有中和性抗原決定簇、VLP 可能阻止了激活人體未成熟的樹(shù)突狀細胞的過(guò)程、VLP 可以被免疫細胞快速識別，三大特點(diǎn)使其具有較強的免疫原性。VLP 可以誘導產(chǎn)生高滴度抗 L1 抗體 IgG、IgA 以及特異性細胞毒 性 T 淋巴細胞（CTL）應答，從而對機體起到保護效應。此外，HPV VLP 可誘導機體產(chǎn)生抗體記憶反應。注射疫 苗后，抗體反應隨著(zhù)預期達到高峰，抗體濃度在 12至 18 個(gè)月后下降，然后處于有效的穩定水平。

       目前，由L1與佐劑形成的重組 VLP的 HPV 亞型疫 苗已獲得上市許可。2價(jià)疫 苗、4價(jià)疫 苗或9 價(jià)疫 苗疫 苗均能誘導高效價(jià)的中和抗體，對于預防HPV 相關(guān)亞型的持續感染及相關(guān)的宮頸病變非常有效，但均受到疫 苗亞型的限制。生產(chǎn)多價(jià)疫 苗L1-VLP的復雜性限制 VLP種類(lèi)的數量以及疫 苗保護的廣度。另外，L1肽段的變異性較高，無(wú)法產(chǎn)生交叉免疫性，L1-VLP只能有效抑制部分hr HPV，無(wú)法預防其他HPV亞型的感染。與L1-VLP相比，較小的衣殼蛋白L2包含共同類(lèi)型的抗原表位，在動(dòng)物模型中能誘導低效價(jià)但針對HPV亞型范圍更廣的交叉中和抗體，并提供交叉保護。提高L2肽段的免疫原性，開(kāi)發(fā)廣譜 HPVL2肽段疫 苗是 HPV 預防性疫 苗研究的新思路。

       我國HPV 預防性疫 苗批準上市情況

       2006年9月，歐洲第一個(gè)獲得許可的HPV疫 苗為佳達修四價(jià)疫 苗，抗HPV 6、11、16、18，其次是2007年9月，希瑞適HPV二價(jià)疫 苗，抗HPV 16和18。佳達修HPV九價(jià)疫 苗在2014 年6月獲得了許可證，與前一代相比，它額外提供了五種 (31、33、45、52、58) HPV 類(lèi)型保護。我國食品藥品監督總局分別于2016 年 7 月，2017 年 5月及 2018 年 4 月批準二價(jià)Cervarix 疫 苗、四價(jià)Gardasil 疫 苗及九價(jià)疫 苗正式或有條件上市。國產(chǎn)首 個(gè)2價(jià)HPV疫 苗來(lái)自萬(wàn)泰生物，獲批時(shí)間為2019年12月底，于2020年5月在正式上市銷(xiāo)售。2022年3月，第二款國產(chǎn)HPV疫 苗沃森生物二價(jià)人乳頭瘤病毒(HPV)疫 苗正式獲批，成為國產(chǎn)第二款2價(jià)HPV疫 苗，自此，我國獲批上市的HPV疫 苗增至五款，詳情見(jiàn)下表。

       疫 苗安全性研究

       由于沒(méi)有感染性基因組，VLP 不能感染和導致HPV 相關(guān)疾病，市面上常見(jiàn)HPV疫 苗均表現了較強的安全性與有效性。研究證實(shí)HPV 疫 苗接種后的不良反應一般不嚴重，且持續時(shí)間短，以注射部位局部輕微反應最為常見(jiàn)，如疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢，超過(guò) 90% 的局部不良反應為輕至中度。最常見(jiàn)的全身不良反應（發(fā)生率2%）為頭痛、發(fā)熱、惡心、頭暈和疲勞。九價(jià)HPV 疫 苗較 4價(jià)HPV 疫 苗更容易導致局部不良反應，包括重度局部不良反應。但全身不良反應的發(fā)生率在兩組疫 苗中相似，分別為 55.8% 和 54.9%。中國地區年輕女性對 4價(jià)HPV 疫 苗表現出良好的耐受性，4價(jià)HPV 組和安慰劑組報告局部不良反應的比例分別為 61.8% 和 57.1%，并且系統性不良反應的發(fā)生與疫 苗注射無(wú)關(guān)。

       疫 苗可用于免疫功能受損和/ 或艾滋病病毒感染者。關(guān)于妊娠期 HPV 疫 苗接種安全性的數據有限，因此應避免孕婦接種 HPV 疫 苗。如果年輕女性在開(kāi)始接種疫 苗系列后懷孕，剩余的劑量應推遲到懷孕完成后。如在懷孕期間意外接種疫 苗，無(wú)需終止妊娠。胃腸炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，血小板減少癥，系統性紅斑狼瘡，血管炎，脫發(fā)，中樞神經(jīng)系統脫髓鞘病變，卵巢損傷或腸易激綜合征等嚴重自身免疫性不良反應與疫 苗有關(guān)，且常發(fā)生在注射后3至37 天。但亦有研究結果表明，沒(méi)有證據支持接種4價(jià)HPV 疫 苗與自身免疫、神經(jīng)和靜脈血栓栓塞不良事件有關(guān)。雖然最初觀(guān)察到三種自身免疫性事件之間的關(guān)聯(lián)，但進(jìn)一步評估后發(fā)現，這些關(guān)聯(lián)較弱，且與疫 苗暴露時(shí)間無(wú)關(guān)，這一問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究。

       預防性 HPV 疫 苗研發(fā)技術(shù)已日趨成熟，目前市場(chǎng)上存在的三種預防性 HPV 疫 苗其有效性及安全性已得到證實(shí)。提高疫 苗覆蓋率，則能進(jìn)一步提高疫 苗效力，產(chǎn)生的群體效應將進(jìn)一步減少 HPV 相關(guān)疾病的發(fā)病率，大大降低各國疾病負擔。隨著(zhù)我國首支 HPV疫 苗上市，將逐漸實(shí)現 HPV疫 苗普遍接種，我國將大大降低 HPV 感染相關(guān)疾病的發(fā)生。目前在許多發(fā)展中國家普遍接種疫 苗仍是一個(gè)難題，希望未來(lái)研究中能用更經(jīng)濟的生產(chǎn)制造系統， 降低疫 苗成本，研發(fā)預防與治療相結合的疫 苗，使接種方式更便捷，實(shí)現全民接種，更多人受益，極大地降低疾病發(fā)生率。

       參考資料

       [1]趙洋,黃曉婕,劉翠娥.預防性HPV疫 苗的臨床研究進(jìn)展[J].中國艾滋病性病,2020,26(08):911-915.DOI:10.13419/j.cnki.aids.2020.08.33.

       [2]金碧霞,孔為民.預防性人乳頭瘤病毒疫 苗的臨床應用進(jìn)展[J].中國臨床醫生雜志,2019,47(02):148-151.

       [3]張芯蕊,李曉東.HPV預防性疫 苗的應用與進(jìn)展[J].皮膚科學(xué)通報,2020,37(04):364-368+4.

       [4]丁連春,羅敏,胡茜,陳俊玲.HPV疫 苗安全性的相關(guān)研究進(jìn)展[J].康頤,2022,(第20期).

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。