近日，默沙東宣布旗下在研產(chǎn)品PCSK9抑制劑MK-0616在2期臨床研究中可顯著(zhù)降低高膽固醇血癥的LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇），或有望成為全球首 款口服PCSK9抑制劑。

       PCSK9靶向藥在降脂藥市場(chǎng)上的嶄露頭角使得國內創(chuàng )新藥企紛紛開(kāi)展起該類(lèi)型藥物的研發(fā)工作，隨著(zhù)創(chuàng )新在研產(chǎn)品的不斷涌現，國產(chǎn)PCSK9抑制劑離商業(yè)爆發(fā)還有多遠？在本文中，作者將從PCSK9靶向藥的市場(chǎng)前景、銷(xiāo)售格局角度以及國內研發(fā)角度，為正在思考布局PCSK9抑制劑的企業(yè)或投資者提供思路。

       MK-0616的2期臨床研究

資料來(lái)源：公司官網(wǎng)

       中國血脂異?；疾÷矢哌_40%

       PCSK9，市場(chǎng)空間廣闊

       根據《中國心血管健康與疾病報告2021》數據顯示，在中國高血壓調查中，中國≥35歲居民血脂異?？傮w患病率達34.7%；中國腦卒中篩查與預防項目調查結果顯示,中國≥40歲居民年齡與性別標準化的血脂異?？傮w患病率達43%。心血管疾病是全世界范圍內引起死亡的重要原因之一，而降脂治療則是減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)病及死亡危險的基石。

       中國居民血脂異?；疾÷是闆r

資料來(lái)源：中國心血管雜志

       PCSK9（前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9）是一種新型的重磅降血脂靶點(diǎn)，它是一種主要由肝 臟合成分泌的前蛋白轉化酶，其基因位于人類(lèi)1號染色體短臂上，于2003年被證實(shí)與人體內膽固醇含量密切相關(guān)。PCSK9主要通過(guò)結合低密度脂蛋白受體（LDL-R），促進(jìn)其降解，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的清除率。

       PCSK9抑制劑作用機制

資料來(lái)源：諾華E訊

       目前，以PCSK9為靶點(diǎn)的降脂藥物主要作用于兩個(gè)層面，即抑制PCSK9蛋白和LDL受體作用（如單克隆抗體）和抑制PCSK9蛋白合成（如小核酸藥物）。

       PCSK9開(kāi)發(fā)策略

資料來(lái)源：諾華E訊

       商業(yè)價(jià)值逐漸體現

       $十億級別產(chǎn)品已誕生

       截至目前，全球共有3款PCSK9抑制劑獲批上市，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗注射液、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液和諾華的Inclisiran，2022年全球PCSK9抑制劑市場(chǎng)規模已達到18億美元。

       全球已上市產(chǎn)品市場(chǎng)表現（單位：億美元）

資料來(lái)源：公司年報，作者整理

       其中，安進(jìn)的依洛尤單抗注射液和賽諾菲的阿利西尤單抗注射液分別于2018年和2019年在中國獲批上市，目前，依洛尤單抗和阿利西尤單抗已進(jìn)入國家醫保目錄乙類(lèi)品種。諾華的Inclisiran在中國也已進(jìn)入臨床研究階段。

       根據米內網(wǎng)數據顯示，2021年重點(diǎn)省市公立醫院終端PCSK9抑制劑用藥市場(chǎng)達6463萬(wàn)元，2019年-2021年中國PCSK9市場(chǎng)規模CAGR高達229%。

       公立醫療終端銷(xiāo)售情況（單位：萬(wàn)元）

資料來(lái)源：米內網(wǎng)，作者整理

       雖然，依洛尤單抗和阿利西尤單抗進(jìn)入醫保目錄后，藥品降價(jià)幅度超過(guò)70%，但以?xún)r(jià)換量作用下，兩款進(jìn)口PCSK9抑制劑在中國的市場(chǎng)表現依舊亮眼。有關(guān)數據顯示，截至2022年Q2，依洛尤單抗和阿利西尤單抗的中國市場(chǎng)規模合計達1.8億元，市場(chǎng)前景可觀(guān)。

       醫保前后價(jià)格對比（單位：元）

資料來(lái)源：獵藥人俱樂(lè )部

       國產(chǎn)PCSK9步入收獲期

       多款產(chǎn)品已進(jìn)入臨床3期

       國內創(chuàng )新藥企業(yè)也看到了PCSK9靶向藥的商業(yè)價(jià)值，紛紛提前布局。根據作者整理，國內已有十多家制藥企業(yè)針對PCSK9靶點(diǎn)開(kāi)展相應藥物研發(fā)，誰(shuí)將有望成為非他汀類(lèi)調血脂藥新寵？其中，信達生物的托萊西單抗臨床進(jìn)展最快，該療法的上市申請已獲NMPA受理，有望成為首 個(gè)上市的國產(chǎn)PCSK9單抗療法。此外，昂戈瑞西單抗（君實(shí)生物）、SHR-1209（恒瑞醫藥）、Ebronucimab（康方生物）處于3期臨床階段。國內研發(fā)的分子類(lèi)型基本為單抗，僅有少數小分子療法及一款核酸療法。

       國內在研PCSK9藥物在研情況（列舉）

       資料來(lái)源：國盛證券，藥物臨床信息登記平臺，作者整理

       托萊西單抗

       托萊西單抗是信達生物自主研發(fā)的一種用于治療非家族性高膽固醇血癥（nFH）及雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，能特異性結合PCSK9分子，通過(guò)減少PCSK9介導的低密度脂蛋白受體（LDLR）內吞來(lái)增加LDLR水平，繼而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。

       根據3期臨床數據顯示，托萊西單抗療效優(yōu)異，與安慰劑相比，托萊西單抗可降低LDL-C水平約56%-65%。

       托萊西單抗3期臨床試驗數據

資料來(lái)源：信達生物2022年中期業(yè)績(jì)-管線(xiàn)概覽

       此外，與其他進(jìn)口PCSK9抑制劑藥物相比，托萊西單抗具有長(cháng)效潛力，潛在給藥間隔可達4周甚至6周，而安進(jìn)的依洛尤單抗注射液和賽諾菲的阿利西尤單抗注射液最多給藥間隔時(shí)間僅為4周。

       托萊西單抗具有長(cháng)效潛力

資料來(lái)源：Innovent 2021 Investor Day

       昂戈瑞西單抗

       昂戈瑞西單抗是君實(shí)生物自主研發(fā)的重組人源化抗PCSK9單抗，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。在已經(jīng)完成的1期和2期臨床研究中，昂戈瑞西單抗表現出良好的安全性和耐受性，降脂療效顯著(zhù)，可使血清LDL-C較基線(xiàn)降低55-70%。

       昂戈瑞西單抗治療效果

資料來(lái)源：君實(shí)生物2022年中報業(yè)績(jì)說(shuō)明

       目前，針對更廣泛的患者人群（包括非家族性及雜合子型家族性高膽固醇血癥）的臨床3期研究進(jìn)行中。

       SHR-1209

       恒瑞醫藥的SHR-1209是人源化抗PCSK9單克隆抗體，主要針對高膽固醇血癥進(jìn)行治療。目前，SHR-1209正在進(jìn)行三項用于高膽固醇血癥和高血脂的3期臨床研究，旨在研究在經(jīng)過(guò)12周、16周、24周的治療后，血清LDL-C水平相對基線(xiàn)的變化情況。

       伊努西單抗

       伊努西單抗是康方生物與東瑞制藥合資的康融東方研發(fā)的創(chuàng )新PCSK9單克隆抗體，用于治療原發(fā)型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。2期臨床研究數據顯示，伊努西可顯著(zhù)降低血清LDL-C較基線(xiàn)水平，第12周時(shí)，450mg Q4W和150mg Q2W兩種給藥頻次下，平均降低分別為65.48%和63.69%。

       除此之外，國內包括天廣實(shí)、信立泰、天士力、瑞博生物、嘉越醫藥均有PCSK9抑制劑研發(fā)，進(jìn)度稍慢。

       根據米內網(wǎng)數據顯示，2021年中國公立醫院終端降脂藥物市場(chǎng)規模達25億元，毋庸置疑，PCSK9抑制劑擁有廣闊的市場(chǎng)前景，但與此同時(shí)，市場(chǎng)參與者也將面臨更激烈的競爭態(tài)勢。此外，降價(jià)風(fēng)險也不可忽視，例如同為降脂藥的他汀類(lèi)藥物進(jìn)入集采后大幅降價(jià)；依洛尤單抗和阿利西尤單抗納入醫保目錄后降價(jià)幅度超過(guò)70%。因此，PCSK9抑制劑市場(chǎng)充滿(mǎn)機遇和挑戰。對于正在研發(fā)或打算布局PCSK9抑制劑療法的企業(yè)而言，盡早開(kāi)展廣泛且創(chuàng )新的商業(yè)策略規劃，或許是在PCSK9抑制劑市場(chǎng)戰役中取得成功的關(guān)鍵。

       參考資料

       1. 公司官網(wǎng)，公司年報

       2. 《中國心血管健康與疾病報告2021年》要點(diǎn)解讀，《中國心血管雜志》2022年第4期

       3. 藥物臨床信息

       4.信達生物2022年中期業(yè)績(jì)-管線(xiàn)概覽

       5. 《260億降血脂藥市場(chǎng)下跌，挺進(jìn)醫保的靶向PCSK9抗體發(fā)力了》，米內網(wǎng)，2022年6月

       6. 《國產(chǎn)PCSK9抑制劑：披荊斬棘后，還需乘風(fēng)破浪》，獵藥人俱樂(lè )部，2023年2月

       7. 君實(shí)生物2022年中報業(yè)績(jì)說(shuō)明

       8. 《AHA數據！康方生物PCSK9單抗（AK102）II期臨床研究成果首次發(fā)表》，康方醫學(xué)微信公眾號