1992年，為了應對當時(shí)的HIV-AIDS危機，FDA推出了藥物加速審批路徑?；谶@一路徑，藥物可以通過(guò)單臂臨床試驗、替代終點(diǎn)獲批上市。
不可否認，通過(guò)單臂試驗獲得加速審批縮短了藥物的上市時(shí)間，滿(mǎn)足了一些緊迫的臨床需求。但加速審批的另一面是，通過(guò)單臂試驗獲得加速審批的藥物也存在著(zhù)無(wú)法避免的局限性，比如未能發(fā)現罕見(jiàn)的不良事件，對腫瘤進(jìn)展和生存時(shí)間的了解有限等。
并且，不少通過(guò)加速審批上市的藥物，最夠也未能證明自己的臨床獲益。據《英國醫學(xué)雜志》2021年的一項研究發(fā)現，自FDA在1992年建立其加速批準藥物途徑以來(lái)，在253種獲批藥物中，近一半的藥物尚未被確認為臨床有效。
尤其是在百健的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm通過(guò)加速審批上市后，該路徑受到的質(zhì)疑更是甚囂塵上。
面對質(zhì)疑，FDA也行動(dòng)了起來(lái)，收緊加速審批路徑。3月27日，FDA發(fā)布了《腫瘤藥物加速審批的臨床設計指南草案》，下稱(chēng)《草案》。
在《草案》中FDA強調，隨機對照試驗是藥物獲得加速審批的金標準，而單臂臨床試驗將只在特定情況下使用。同時(shí)，FDA還要求藥企在提交藥物加速審批的同時(shí)，要開(kāi)展驗證性臨床試驗。
過(guò)去，加速審批為藥企提供了一條省錢(qián)、省時(shí)的捷徑。但隨著(zhù)《草案》的出臺，這條捷徑正面臨關(guān)閉，想要走這條路的藥企需要花費更長(cháng)時(shí)間，更多金錢(qián)在藥物臨床試驗中。
那么，未來(lái)在美國藥企要想申請加速審批究竟要如何做？對此，《草案》也給出了以下指導建議：
針對以隨機對照臨床試驗支持加速審批的建議
對于想要以隨機對照臨床試驗獲得加速審批的藥物，FDA建議藥企可以進(jìn)行一項隨機對照試驗，也可以進(jìn)行兩項隨機對照試驗。
如果想要通過(guò)兩項隨機對照試驗獲得加速審批的藥物，FDA表示，一項臨床實(shí)驗可以用諸如響應率的早期終點(diǎn)，以申請加速審批。另一項臨床試驗則用無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)或總生存期(OS)等長(cháng)期終點(diǎn)，以證明藥物的效果。
不過(guò)，證明藥物效果的臨床試驗，需要在藥物提交加速審批之前進(jìn)行。
如果藥企計劃進(jìn)行一項隨機對照試驗來(lái)支持加速審批，并證明藥物的長(cháng)期效果，那么藥企應在開(kāi)始試驗前仔細評估可用的初步臨床數據。
包括選擇一個(gè)適當可行的加速審批終點(diǎn)，可以在疾病的早期和試驗進(jìn)行的早期進(jìn)行評估；保持臨床試驗的完整性，盡量避免引入偏差因素等。如果藥物開(kāi)發(fā)計劃旨在評估一種聯(lián)合方案，那么藥企應證明每種成分作用的方法。
FDA也提醒藥企，加速批準的一個(gè)要求是，藥物必須證明對替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)的影響，合理地可能預測臨床獲益，并提供比現有治療方法有意義的優(yōu)勢。
FDA評估藥物是否達到這一要求根據的是，臨床終點(diǎn)顯示出的治療效果的統計顯著(zhù)性和臨床意義、對照組是否代表適當的可用治療。
如果從試驗開(kāi)始以來(lái)，疾病的治療情況已經(jīng)發(fā)生了變化，比如，對照組的治療不再是最 佳療法，那么藥企需要與FDA討論是否繼續提交藥物加速批準申請，還是推遲提交申請。值得注意的是，現有最 佳療法的時(shí)間界定，是要以監管做決定的時(shí)間為準，而不是以試驗開(kāi)始的時(shí)候為準。
針對以單臂試驗支持加速審批的建議
當然了，隨機對照試驗雖然是“金標準”，但在特定的臨床和監管背景下，用單臂試驗支持加速批準也是可以的，不過(guò)這需要與FDA討論得出最終結論。
如果想要以單臂試驗獲得加速審批，那么在針對腫瘤藥物開(kāi)展的單臂臨床試驗中，通常選擇響應率作為支持加速批準的常用終點(diǎn)。藥企如果想要使用新的藥物評估標準，或者修改現有標準，應該提供強有力的基本理論支持，并在試驗設計階段與FDA討論。
在療效上，申請加速批準的藥物，需要比目前可用的藥物更具優(yōu)勢（包括療效優(yōu)勢）。為了證明這一點(diǎn)，申辦方應該與可用藥物的歷史臨床研究進(jìn)行詳細對比。在設計臨床試驗的過(guò)程中，試驗的時(shí)間框架、試驗規模、試驗人群的臨床和人口學(xué)特征，以及反應評估中的任何潛在偏差，都是評估歷史試驗適用性時(shí)要考慮的一些因素。
在樣本量的選擇上，需要對相應時(shí)間、藥物不良事件進(jìn)行充分考慮。此外，臨床試驗中樣本量和反應分析總體應預先規定。由于大多數單臂試驗的規模較小，分析人群通常預計為整個(gè)試驗人群。即便是只接受過(guò)一劑研究藥物的患者也需要被被納入分析人群。
在沒(méi)有預先指定的計劃的情況下，應該避免多次增加研究樣本量，以免在療效評估中導致偏差。
同時(shí)，需要考慮隨訪(fǎng)時(shí)間。當以緩解率作為試驗終點(diǎn)時(shí)，需要考慮隨訪(fǎng)時(shí)間，以充分表征特定疾病環(huán)境下的反應率和反應的持久性。大多數情況下，大部分反應者需要在反應后至少隨訪(fǎng)6個(gè)月，以確定反應的持久性。
一般來(lái)說(shuō)，在單臂臨床試驗中，FDA將緩解率定義為部分緩解和完全緩解的總和，這也是藥物抗腫瘤活性的直接衡量標準。病情穩定、臨床獲益率(如緩解率+穩定疾病> 6個(gè)月)等指標不應該用來(lái)評估藥物有效率。
針對加速批準后的確認性試驗的建議
對于獲得加速批準的腫瘤藥物，FDA要求藥企在藥物上市后進(jìn)行驗證性試驗，來(lái)驗證和描述藥物是否真正達到預期的臨床獲益。
同時(shí)，FDA可能會(huì )酌情要求，藥企驗證藥物臨床療效的研究在藥物批準上市之前進(jìn)行，或是在藥物批準后的指定時(shí)間內進(jìn)行。特別是以單臂試驗獲得加速批準的藥物，上市后可能需要單獨隨機對照試驗來(lái)評估PFS或者OS。
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