抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)結合了小分子藥物的強細胞毒 性和單克隆抗體(mAb)的選擇性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，已成為治療多種癌癥的潛在藥物。研究表明，HER2在廣泛的腫瘤中過(guò)表達，是靶向HER2陽(yáng)性癌癥的ADC藥物最常用的靶向抗原之一。目前，已有多達60余個(gè)抗Her2 ADC應用10種不同類(lèi)型的新型有效載荷進(jìn)入臨床前或臨床試驗。HER2 ADC賽道愈發(fā)激烈，布局扎堆。但火熱的背景，卻依然難掩HER2靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴重的現實(shí)困境。

       HER2靶點(diǎn)介紹

       人表皮生長(cháng)因子受體-2 (Her2)是酪氨酸激酶的跨膜受體，是表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)家族的一員，該家族還包括Her1(也稱(chēng)為EGFR)， Her3和Her4。它們每個(gè)都包括一個(gè)細胞外結構域、一個(gè)跨膜親脂性螺旋結構域和一個(gè)細胞內酪氨酸激酶結構域(Her3除外)。這四個(gè)成員都是必不可少的調節細胞增殖和分化通過(guò)配體依賴(lài)的活性形式或者獨立的同源或異二聚體。然而，與其他三個(gè)成員不同的是，Her2的細胞外結構域是唯一一個(gè)在激活狀態(tài)下與任何其他成員二聚而不結合配體，然后觸發(fā)調節細胞增殖和生存的信號通路，包括PI3K/AKT，MAPK和JAK/STAT途徑等（圖1）。

       圖1.HER2介導的信號通路

       目前，越來(lái)越多的證據表明Her2在多種癌癥中過(guò)表達，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。特別是，高達15%的乳腺癌患者攜帶Her2基因擴增及過(guò)表達。因此，Her2被認為是乳腺癌有價(jià)值的預后因素，也是治療各種Her2陽(yáng)性癌癥的有效治療靶點(diǎn)。

       HER2 ADC發(fā)展面臨的挑戰

       ADC分子的性質(zhì)是由其組分的平衡所決定的。通常，不同的單抗、連接子、有效載荷、位點(diǎn)、共軛類(lèi)型和DAR的組合，所得到的產(chǎn)品將導致不同物理化學(xué)性質(zhì)和治療效果，從而對ADC的總體安全性和有效性產(chǎn)生影響。因此，合理的設計策略是ADC成功的關(guān)鍵因素。

       隨著(zhù)ADC技術(shù)的進(jìn)步，ADC的設計顯得更加多樣化。在抗體方面，除了單克隆抗體，還可以選擇雙特異性抗體和Nbs。有效載荷不僅限于細胞毒 素，還包括蛋白質(zhì)毒 素、蛋白質(zhì)、酶、放 射性核素、核糖體抑制劑、siRNA和免疫刺激劑。兩種類(lèi)型的連接鏈主要分為可切割的和不可切割的。DAR值可以低至2，也可以高至12。

       并且，在開(kāi)發(fā)ADC 的過(guò)程中同樣存在許多挑戰，包括藥代動(dòng)力學(xué)的復雜性、腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及耐藥性。主要表現在復雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征、不可避免的副作用、腫瘤靶向和有效載荷釋放效率以及耐藥性。因此，分子設計仍然是ADC開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

       靶向HER2 ADC的發(fā)展方向

       下一代HER2 ADC發(fā)展方向，可以以現有ADC技術(shù)的缺點(diǎn)為切入點(diǎn)，通過(guò)對payload和linker的進(jìn)一步優(yōu)化，通過(guò)增強ADC穩定性、提高毒 素“利用率”、拓展新毒 素等途徑，增加ADC療效，克服耐藥性。具體表現在以下幾個(gè)方面：

       1、從靶向HER2抗體的開(kāi)發(fā)和選擇入手

       抗體的同質(zhì)性和相容性對于改善ADC以減少候選藥物的損耗是至關(guān)重要的。目前，超過(guò)550免疫球蛋白(IgGs)及其衍生物已在各種適應癥的臨床研究中進(jìn)行了評估。并且，大多數被批準用于A(yíng)DC的抗體主要來(lái)自三種IgG同型(IgG1、IgG2和IgG4)，因為它們對目標抗原的高親和性和在血液中的長(cháng)循環(huán)半衰期。IgG1同型通常比IgG2和IgG4同型對ADCC和CDC功能有更大的影響。迄今為止，IgG1同型及其衍生物廣泛應用于大多數(>20)抗HER2 ADC，包括KADCyla和deruxtecan。

       雙特異性抗體(bsAb)被設計用于識別和結合兩種不同的表位或抗原，并實(shí)現迄今為止傳統單抗無(wú)法實(shí)現的治療功能，為ADC以及抗HER2 ADC(如ZW49和MEDI4267)的開(kāi)發(fā)提供了新的有前景的策略。雙抗ADc相較于單抗ADc，能產(chǎn)生更好的內化，降低對正常組織的毒 性，并增強腫瘤靶向性和殺傷效果，以及解決耐藥性問(wèn)題。因此，后續的ADC研發(fā)可以從靶向抗體的選擇入手，發(fā)展更多新型的靶向HER2的抗體種類(lèi)，以獲得安全性和選擇性俱佳的HER2抗體。同時(shí)，研發(fā)人員需提高對抗體的選擇能力，為合理設計安全有效的HER2 ADC藥物奠定基礎。

       2、從新型的ADC載藥種類(lèi)入手

       到目前為止，ADC最常見(jiàn)的有效載荷是細胞毒 素，合格的細胞毒 素必須滿(mǎn)足幾個(gè)標準以獲得理想的腫瘤抑制效果：

       由于靶細胞表面抗原數量有限，ADC的內吞效率有限，導致細胞毒 素進(jìn)入細胞的數量有限，因此細胞毒 素必須具有足夠的效能才能殺死腫瘤細胞;

       大多數細胞毒 素都是疏水的，因此我們需要在修飾時(shí)提高細胞毒 素的親水能力，使其與連接蛋白連接，以避免ADC聚集的傾向等。

       在過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間里，只有少數幾種細胞毒 素被用作ADC的有效載荷。隨著(zhù)該領(lǐng)域的競爭日益激烈，已有超過(guò)10種新的細胞毒 素被用作抗HER2 ADC的有效載荷，這些抗HER2 ADC正在臨床前或早期臨床試驗中進(jìn)行評估。目前的細胞毒 素僅局限在微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑以及拓撲異構酶抑制劑等。除了上面討論的三種有效載荷外，在臨床前試驗中還研究了幾種新的有效載荷。例如，MT-5111是一種臨床開(kāi)發(fā)中的新型Her2靶向工程毒 素體，它結合Her2上的一個(gè)表位，不同于曲妥珠單抗或帕妥珠單抗，使用志賀T毒 素(一種核糖體抑制劑)作為有效載荷。

       此外，BDC-1001, SBT6050和NJH395選擇T olllike受體(TLRs)激動(dòng)劑作為有效載荷來(lái)刺激強烈的局部抗腫瘤免疫反應，這些ADC在I期試驗中在her2表達實(shí)體瘤患者中進(jìn)行評估。

       此外，使用兩種不同的細胞毒 素作為有效載荷的雙有效載荷 ADC 以降低耐藥性。通過(guò)準確控制兩種藥物的比例，將兩種協(xié)同有效載荷遞送到癌細胞中，可以實(shí)現更有效的療效。并且隨著(zhù)兩種不同機制的有效載荷的應用，耐藥性的發(fā)生率將顯著(zhù)降低。

       后續開(kāi)發(fā)新型的payload，需從新作用機制角度進(jìn)行探索，以臨床需求為導向，由細胞毒 藥物轉向其他抗癌靶點(diǎn)藥物。如：腫瘤免疫激動(dòng)劑、蛋白降解劑（PROTAC和分子膠）等。

       3 從發(fā)展新型連接鏈種類(lèi)入手

       從藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的角度來(lái)看，抗體與連接鏈之間的連接策略是影響ADC安全性和有效性的重要因素。為了成功地連接抗體和有效載荷，連接鏈必須滿(mǎn)足一些關(guān)鍵標準。首先，連接鏈必須足夠穩定，能夠在血液中循環(huán)，不會(huì )過(guò)早裂解，這樣可以有效避免ADC的脫靶毒 性。其次，一旦ADC被內化到靶細胞，連接鏈也允許從抗體分子中有效釋放高細胞毒 性負載。第三，為了抑制ADC的聚集，必須考慮連接鏈的疏水特性，這對化學(xué)、制造和控制(CMC)提出了巨大挑戰。

       目前，臨床試驗中常見(jiàn)的抗HER2 ADC的連接鏈主要局限于賴(lài)氨酸偶聯(lián)、半胱氨酸偶聯(lián)、基于工程化氨基酸的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)以及基于天然氨基酸的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)。因此，后續的研究可以集中開(kāi)發(fā)新型的的連接方式、優(yōu)化并完善現有的連接技術(shù)。

       4 開(kāi)發(fā)非內化ADC

       傳統上，為了將有效載荷輸送到癌細胞中，ADC 需要高內化能力的 mAb。然而，由于抗原屏障，mAb 通常難以擴散到實(shí)體瘤中。因此，可以為 ADC 開(kāi)發(fā)非內化抗體。它是基于有效載荷在腫瘤微環(huán)境中在還原條件下直接釋放到細胞外，然后擴散到癌細胞內部導致細胞死亡的原理。

       HER2 ADC藥物開(kāi)發(fā)現狀

       近年來(lái)，全球針對HER2靶點(diǎn)研究ADC藥物的熱情較高，在國內外藥企積極布局下，HER2 ADC藥物研發(fā)進(jìn)程加快。但受技術(shù)限制，目前國內外上市的HER2 ADC藥物種類(lèi)較少，在國內，僅有恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、維迪西妥單抗（RC48-ADC）獲批上市，其中恩美曲妥珠單抗是首 個(gè)被批準用于實(shí)體瘤的ADC藥物。阿斯利康和日本第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的多癌種”戰神“DS8201已橫掃肺、乳、胃、腸四大癌癥。

       據統計，目前國內多家藥企布局HER2 ADC賽道，其中臨床進(jìn)度最快的是已處于Ⅲ期臨床的維迪西妥單抗（新適應癥拓展），以及ARX788（浙江醫藥控股子公司新碼生物）、TAA013（東曜藥業(yè)）、SHR-A1811（恒瑞醫藥）。

       目前，約30種抗HER2抗體藥物偶聯(lián)(ADC)候選藥物已進(jìn)入臨床試驗。到目前為止，其中23個(gè)仍在取得良好進(jìn)展，其中3個(gè)已獲批上市（圖2）。

       圖2.已上市和處于臨床階段的HER2 ADC

       此外，圖3列出了7個(gè)已宣布終止的ADC。以上數據表明，抗Her2 ADC的失敗率不高(23.3%)，說(shuō)明Her2仍然是ADC非常理想的靶點(diǎn)。

       圖3.已終止臨床的HER2 ADC

       小          結

       目前，HER2已成為治療乳腺癌的重要靶點(diǎn)。HER2 ADC的發(fā)展得益于HER2單克隆抗體的改進(jìn)，更多新結構新機制有效載荷的開(kāi)發(fā)以及偶聯(lián)技術(shù)的不斷優(yōu)化。并且，連接策略和有效載荷釋放機制的多樣化可以為生成具有更好功效和安全性的ADC提供更多可能性。HER2 ADC賽道盡管內卷激烈，但機遇同在。相信隨著(zhù)ADC技術(shù)的進(jìn)步，會(huì )誕生出更多安全有效的HER2 ADC藥物，造福乳腺癌患者！

       參考文獻

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