如果你是一家Biotech創(chuàng )始人，在新冠疫情伊始，發(fā)現自己的管線(xiàn)中一款研發(fā)了近20年的藥物，有可能成為新冠“神藥”。

       這個(gè)時(shí)候，擺在你面前的有兩條路：

       一條路，自己研發(fā)這款藥物，憑借新冠藥物的想象空間獲得不菲的融資，然后沖擊IPO，最終收獲一家上市公司，走上人生巔峰。

       另一條路，趁著(zhù)風(fēng)口，把自己的藥物高價(jià)賣(mài)給大藥企。雖然拿到的錢(qián)少一些，但總算落袋為安，不用再擔心資金、研發(fā)風(fēng)險。如果運氣好，藥物上市后還能持續收到分紅。

       你會(huì )怎么選？大部分國內Biotech，可能傾向于選擇第一條路。要賭，就賭把大的。

       不過(guò)，今天我們故事的主角Oncolmmune卻是一家非典型Biotech，選擇了第二條路。沒(méi)有大起大落，但也收獲頗豐，兩年靠?jì)煽钚滤庂嵉?.25億美金，約合人民幣43億元。

       第一條路，看似風(fēng)光，實(shí)則風(fēng)險極高。沒(méi)人知道輸贏(yíng)，沒(méi)人能夠預判風(fēng)險，因為九死一生是創(chuàng )新常態(tài)。

       就像一場(chǎng)危險游戲，周期長(cháng)、耗資大，研發(fā)中的各個(gè)環(huán)節都有可能失敗。并且，技術(shù)的進(jìn)步、經(jīng)驗的累積以及資本的加速，并不會(huì )降低一款新藥的死亡率。

       或許，未來(lái)，第二條路會(huì )成為國內越來(lái)越多Biotech的正確打開(kāi)方式。

       賭大還是賭小

       故事的開(kāi)頭總是充滿(mǎn)著(zhù)希望。

       十幾年來(lái)，Oncolmmune一直專(zhuān)注研發(fā)first in class藥物CD24Fc。

       2019年末，CD24Fc完成了二期臨床試驗，用于治療移植物抗宿主?。℅VHD）。正常情況下，CD24Fc還需要幾年的時(shí)間完成三期臨床試驗，以證明自己的實(shí)力。

       但是，新冠疫情的到來(lái)，改變了一切。在臨床試驗中，研究人員發(fā)現接受CD24Fc治療的新冠重癥患者，實(shí)現臨床康復的機會(huì )增加60%，死亡或呼吸衰竭的風(fēng)險降低了50%以上。這一表現，已經(jīng)好過(guò)當時(shí)被稱(chēng)為新冠“神藥”的瑞德西韋。

       在全球范圍都缺少新冠特 效藥的情況下，CD24Fc顯露出治療新冠重癥的潛力，讓這家Biotech迎來(lái)了改變命運的選擇權，是借此機會(huì )融資上市沖擊IPO，還是將藥物賣(mài)給大藥企落袋為安？

       在命運的交叉路口，OncoImmune選擇了后者。2020年11月，默沙東宣布以4.25億美元收購OncoImmune，獲得其拳頭產(chǎn)品CD24Fc。

       同時(shí)，OncoImmune把與CD24Fc無(wú)關(guān)的資產(chǎn)分拆為一家新公司OncoC4，新公司仍然由OncoImmune創(chuàng )始人及原股東擁有。默沙東還向OncoC4投資了5000萬(wàn)美元，成為其股東。

       當時(shí)，在一些市場(chǎng)人士眼中，這筆交易算不上劃算。畢竟，如果憑借CD24Fc沖擊上市，OncoImmune會(huì )獲得更大的想象空間，而選擇后者注定只能小富即安。

       但從后視鏡角度來(lái)看，Oncolmmune將CD24Fc賣(mài)給默沙東的選擇頗為明智。因為，交易后半年，FDA拒絕了CD24Fc的EUA申請。

       對于財大氣粗的默沙東來(lái)說(shuō)，CD24Fc上市失敗，4.25億美元打水漂，并不會(huì )對其造成太大影響，但對于Oncolmmune就不一樣了。

       試想一下，如果Oncolmmune當時(shí)選擇憑借這一款藥物的臨床數據就融資上市，那么后來(lái)的故事大概率會(huì )發(fā)展為，拳頭藥物上市失敗，公司股價(jià)大跌、現金流緊張，最終Oncolmmune會(huì )跟目前大部分寒冬中的Biotech一樣陷入裁員甚至破產(chǎn)的命運中。

       如今，CD24Fc未能上市，OncoImmune雖然拿不到后續的里程碑款，但是4.25億美金的收購款已經(jīng)落袋為安。這筆巨款也足夠支撐OncoC4繼續進(jìn)行新一輪的藥物研發(fā)。

       兩年凈賺6億美元

       實(shí)際上，拿到4.25億美元首付款的OncoImmune，帶著(zhù)新公司OncoC4投入到新一輪創(chuàng )新藥物的研發(fā)中，并且取得了不錯的成績(jì)。

       OncoC4新的拳頭產(chǎn)品是CTLA-4單抗。雖然早在2011年，百時(shí)美施貴寶的CTLA-4抑制劑伊匹木單抗就在美國獲批上市，成為全球首 個(gè)問(wèn)世免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

       不過(guò)，由于伊匹木單抗容易過(guò)度激活免疫系統，超過(guò)70%的患者會(huì )出現腹瀉、皮疹等副作用，更有甚者還因免疫系統過(guò)度激活而死亡，這使得其商業(yè)化之路走得并不順暢。2022年，伊匹木單抗收入不過(guò)21.31億美元，遠低于PD-1單抗O藥82.5億美元的收入。

       CTLA-4靶點(diǎn)的風(fēng)頭也遠不及PD-1靶點(diǎn)。如此背景下，不少藥企都“放棄”了CTLA-4抑制劑的研發(fā)。OncoC4是一個(gè)例外，其對CTLA-4抑制劑ONC-392進(jìn)行了差異化創(chuàng )新。

       我們知道，CTLA-4分子的缺乏會(huì )導致嚴重的自身免疫反應。像伊匹木單抗就把CTLA-4分子從膜表面送到了胞內的溶酶體進(jìn)行降解，導致了嚴重副反應。

       而ONC-392是第一個(gè)酸性敏感型CTLA-4抑制劑，在正常組織、器官的PH下，其能與CTLA-4發(fā)生強烈的相互作用。當PH值小于6，也就是處于腫瘤的酸性微環(huán)境中時(shí)，ONC-392則會(huì )迅速與CTLA-4分子分離，使CTLA-4避免被抗體誘導的溶酶體降解。

       通過(guò)這種方式，CTLA-4也就不會(huì )被溶酶體降解，從而降低了CTLA-4抑制劑的毒 性。

       2022年11月公布1/2期臨床數據也顯示，ONC-392導致的副作用發(fā)生率較低，13名患者中報告了三例3級(23%)免疫相關(guān)不良事件，并沒(méi)有4級或5級免疫治療相關(guān)不良事件。

       這也意味著(zhù)，OncoC4有可能打破毒 性問(wèn)題桎梏，為CTLA-4抑制劑打開(kāi)更大的想象空間。也正因此，ONC-392獲得了BioNTech的青睞。3月20日，BioNTech以2億美元的首付款，引進(jìn)了ONC-392。

       兩年時(shí)間，OncoC4及其前身達成兩次重磅交易，總交易額超過(guò)6億美元。

       試想一下，在創(chuàng )新藥研發(fā)舉步維艱的今天，如果當初錯過(guò)了大藥企拋出的橄欖枝，OncoC4或許還在創(chuàng )新藥的九死一生中掙扎。

       OncoC4及其前身也為我們展示了Biotech的另一種打開(kāi)方式：將藥物研發(fā)做到極 致后，再通過(guò)賣(mài)出產(chǎn)品反哺下一輪的創(chuàng )新藥研發(fā)。

       Biotech的正確打開(kāi)方式？

       得益于小公司和研發(fā)團隊的靈活、高效，創(chuàng )新藥研發(fā)的流程更順暢。在歐美等成熟的醫藥市場(chǎng)，十幾個(gè)人、甚至幾個(gè)人組成的生物科技公司，往往在創(chuàng )新藥研發(fā)進(jìn)入到臨床前期階段時(shí)，便會(huì )選擇高價(jià)賣(mài)給大藥企。

       Oncolmmune便是這樣一個(gè)代表，由一對華人科學(xué)家夫婦在2000年成立，2020年被收購時(shí)，員工也不過(guò)十幾人。

       這樣一家老Biotech并不常見(jiàn)。在美國，Biotech生存率不超過(guò)5年的占比約29%，5-10年占比約36%，能存活10年以上的公司也不超過(guò)36%，還有99%的研發(fā)失敗率。因此在認知層面，失敗應該是Biotech的常態(tài)。

       事實(shí)上，它們早已認清現實(shí)。正如《Nature》上刊登的一篇文章中提到，在對770家Biotech進(jìn)行研究后發(fā)現，在15年的時(shí)間里，Biotech被收購的頻率與IPO的頻率幾乎一樣高：10.5%的Biotech會(huì )被收購，10.2%的Biotech會(huì )成功IPO。

       而從投資回報率上來(lái)看，Biotech被大藥企并購所帶來(lái)的回報甚至高于IPO。

       另一篇研究提到，在大多數情況下，Biotech的IPO并未為投資者帶來(lái)正回報。據41家IPO公司樣本顯示，只有12家公司實(shí)現了盈利，而這些公司的平均盈利年限僅為2.3年。相比之下，收購則為投資者帶來(lái)了平均7660萬(wàn)美元的回報。

       對于經(jīng)歷過(guò)多次美國生物科技周期沉浮的Oncolmmune來(lái)說(shuō)，想必對Biotech的發(fā)展路徑認知更為清晰。

       回到國內來(lái)說(shuō)，過(guò)去國內的Biotech的發(fā)展幾乎只有一條路可選擇，那就是做出一兩個(gè)超級產(chǎn)品，憑借這些產(chǎn)品進(jìn)階成為一家Biopharma。

       在過(guò)去創(chuàng )新藥行業(yè)景氣、融資窗口尚未關(guān)閉的時(shí)候，也的確能有一部分Biotech成功跨越階級，成長(cháng)為Biopharma，比如百濟神州、君實(shí)生物、信達生物等等。

       如今時(shí)移事易，在國內創(chuàng )新藥研發(fā)內卷加劇、融資窗口逐漸關(guān)閉的情況下，一家Biotech想要再進(jìn)階為Biopharma，難度已經(jīng)是地獄級別。

       在這種情況下，Biotech們也是時(shí)候學(xué)會(huì )與成為Biopharma的執念和解，試著(zhù)去擁抱Biotech的另一種打開(kāi)方式。

       當然，企業(yè)經(jīng)營(yíng)策略層面的問(wèn)題，各家有各家的選擇，沒(méi)有標準答案，難的是在戰略層面，上下高度一致，如Oncolmmune數十年如一日，堅持源頭創(chuàng )新。

       因為不管是Biotech還是Biopharma，能夠帶來(lái)真正的創(chuàng )新、滿(mǎn)足未滿(mǎn)足臨床需求的藥企就是好的藥企。