似乎每一款暢銷(xiāo)藥都逃不開(kāi)專(zhuān)利糾紛，因為專(zhuān)利所有者有權對后來(lái)者分一杯羹。

       PD-1如此，CAR-T如此，ADC也是如此。

       2008年，Seagen與第一三共攜手探索ADC領(lǐng)域。在那個(gè)ADC還處于一片荒原的時(shí)代，它們一起見(jiàn)證了ADC的成長(cháng)與進(jìn)步。然而，在藥物研發(fā)遲遲沒(méi)有進(jìn)展后，2015年Seagen與第一三分道揚鑣，各自繼續研發(fā)ADC藥物。

       不過(guò)，殘酷的藥物研發(fā)世界，不存在你好我好大家好的溫馨故事。即便是曾經(jīng)親密的合作伙伴，Seagen與第一三共也因為專(zhuān)利糾紛，對簿公堂。

       Seagen認為第一三共的ADC藥物是根據自己的專(zhuān)利改良所得，根據當年的合作條款，自己也有權獲得Enhertu的銷(xiāo)售額分成。

       第一三共則強烈反對，不斷敗訴上訴、敗訴上訴。經(jīng)過(guò)幾番拉鋸，因為超過(guò)訴訟時(shí)效，最終第一三共贏(yíng)下終審。

       回頭看，這場(chǎng)關(guān)于A(yíng)DC專(zhuān)利糾紛的發(fā)生，其實(shí)并不意外。

       專(zhuān)利保護已經(jīng)成為藥企無(wú)法回避的問(wèn)題，專(zhuān)利糾紛也不會(huì )一個(gè)又一個(gè)前車(chē)之鑒而消失，因為催化它的是一個(gè)永遠追逐利益與增長(cháng)的世界。

       分手后的專(zhuān)利“財產(chǎn)糾紛”

       Seagen成立于1998年，是ADC領(lǐng)域當之無(wú)愧的元老級別公司之一。

       早在2008年，ADC還未像今日般充滿(mǎn)希望與熱度時(shí)，Seagen就站在了行業(yè)前沿，并吸引了眾多藥企的青睞。比如基因泰克，2002年便與Seagen就ADC技術(shù)建立合作。

       同樣被吸引的還有第一三共。2008年7月，Seagen授予第一三共在A(yíng)DC中使用其細胞毒素和接頭技術(shù)的許可，兩家公司就此開(kāi)展合作。根據協(xié)議，由第一三共提供抗體化合物，Seagen提供連接子技術(shù)，雙方在共同研發(fā)期間對技術(shù)上的改進(jìn)，Seagen有權獲得這部分專(zhuān)利。

       后來(lái)，由于A(yíng)DC藥物的研發(fā)沒(méi)有太大進(jìn)展，這次合作于2015年終止，但二者都沒(méi)有停止對ADC藥物的研發(fā)。截至目前，Seagen推出了3款ADC藥物上市，第一三共則推出了ADC“神藥”DS-8201。

       但這卻并非一個(gè)各自努力，頂峰相見(jiàn)的故事。在DS-8201展露頭角后，Seagen發(fā)現曾經(jīng)的合作伙伴踩著(zhù)自己的肩膀，夠到了更高的天空。

       具體來(lái)說(shuō)，Seagen在將自己的連接子與DS-8201結構比較后發(fā)現，DS-8201的可裂解連接子是通過(guò)對自家連接子改進(jìn)得來(lái)的，具有與Seagen的6214345號專(zhuān)利規定的相同序列的相同元素。

       不僅是連接子，第一三共的其他ADC技術(shù)，也透漏著(zhù)對Seagen專(zhuān)利的改進(jìn)痕跡，其中涉及到Seagen的839專(zhuān)利、241專(zhuān)利、186專(zhuān)利、980專(zhuān)利等多項專(zhuān)利，涵蓋了連接子的設計、共軛化學(xué)、制造、實(shí)現DAR等多種方法。

       此外，Seagen還表示在合作過(guò)程中，第一三共還獲得一些關(guān)于A(yíng)DC的“Know-How”，即那些雖不是專(zhuān)利，但也是至關(guān)重要的“行業(yè)秘密”。

       在Seagen看來(lái)，第一三共的ADC發(fā)展如此迅猛，在于對其專(zhuān)利改造，沒(méi)有自己就沒(méi)有DS-8201的出現。

       2019年3月，第一三共與阿斯利康就DS-8201達成69億美元的合作，11月Seagen便一紙訴狀將第一三共告上了公堂。

       在訴狀中，Seagen稱(chēng)第一三共的9808537號專(zhuān)利涉及連接子平臺以及連接子的結合技術(shù)，是在自家技術(shù)基礎上改造而來(lái)的。谷歌專(zhuān)利顯示，這一專(zhuān)利的優(yōu)先權日在2012年10月11日，此時(shí)兩家公司仍處于合作期。

       因此，Seagen認為自己理應收取專(zhuān)利特許權使用費；而第一三共則強調DS-8201是自主研發(fā)的。

       就像雙方分手后的財產(chǎn)糾紛，經(jīng)過(guò)幾回合的拉鋸戰，以Seagen終審失敗告終。不過(guò)，敗訴的原因并非第一三共證明DS-8201是由自己開(kāi)發(fā)的，而是由于Seagen對2008年那份合同的追訴，已經(jīng)超過(guò)違約訴訟的時(shí)效期。此外，Seagen在合同中對于專(zhuān)利的保護描述也并不精準。

       事實(shí)上，在此前，Seagen指控第一三共侵犯其蛋白酶可裂解連接子10808039號專(zhuān)利的案件中，德克薩斯州陪審團裁定第一三共的確侵犯了Seagen專(zhuān)利。幾個(gè)月后，第一三共要求推遲4180萬(wàn)美元特許權使用費的上訴在聯(lián)邦法院失敗。

       從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，在兩家公司合作的七年中，Seagen在A(yíng)DC領(lǐng)域的技術(shù)、專(zhuān)利積累，的確為第一三共走向ADC領(lǐng)域巔峰做出了一定貢獻。

       ADC專(zhuān)利壁壘的縫隙

       回看Seagen與第一三共的專(zhuān)利之戰的發(fā)生，似乎是一件必然事件。

       這不僅是因為，任何兩家公司長(cháng)期合作，技術(shù)都難免向對方有所透露，專(zhuān)利糾紛也很容易出現。更是因為，在A(yíng)DC領(lǐng)域，藥企所建立起來(lái)的專(zhuān)利壁壘并非密不透風(fēng)。

       與單抗藥物不同，ADC的結構更復雜，包括連接子、抗體、毒素。這就對藥企申請專(zhuān)利提出了更為嚴謹細致的要求，既要對ADC每一個(gè)零件單獨的專(zhuān)利進(jìn)行保護，又要對零件之間的結合體進(jìn)行專(zhuān)利保護。

       就像是面對一道復雜的組合題目，藥企需要盡可能多的實(shí)現每一個(gè)組合的專(zhuān)利覆蓋。但這并非易事，有時(shí)候，一個(gè)小小的限制條款或許就會(huì )成為專(zhuān)利訴訟成敗的關(guān)鍵。

       這也導致，藥企要想完全對自己的ADC專(zhuān)利進(jìn)行全方位覆蓋，讓其他藥企沒(méi)有可乘之機，幾乎是不可能的事情。

       在這一背景下，即便從數量來(lái)看，ADC領(lǐng)域的專(zhuān)利數量已經(jīng)相當之多。根據Global Data數據，僅過(guò)去3年，制藥行業(yè)就圍繞著(zhù)ADC藥物申請和授予了633000項專(zhuān)利。

       但是，藥企仍然可以找到ADC藥物的專(zhuān)利漏洞，并借漏洞避開(kāi)相關(guān)專(zhuān)利壁壘。

       除了專(zhuān)利難以覆蓋全面，使得ADC專(zhuān)利壁壘不那么堅固的另一個(gè)原因在于，作為一個(gè)并不算新的技術(shù)，ADC藥物制造中所需使用的不少零件專(zhuān)利，已經(jīng)過(guò)了保護期。

       就拿DS-8201來(lái)說(shuō)，其結構由HER2抗體曲妥珠單抗作為彈頭，喜樹(shù)堿類(lèi)似物DXD作為毒素，可切割的四肽連接子將二者相連接。

       雖然保護DS-8201本身結構的基礎專(zhuān)利在2015年申請，目前仍在保護期內，但是，DS-8201的一些零件專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期。比如，四肽連接子的基礎專(zhuān)利于1999年申請，現已過(guò)專(zhuān)利期；再比如，曲妥珠單抗也已過(guò)了專(zhuān)利保護期。

       不止DS-8201，其他ADC藥物中的零件也有一些已經(jīng)專(zhuān)利過(guò)期。比如此前常用的ADC毒素，MMAE與MMAF毒素，也已經(jīng)過(guò)了專(zhuān)利期。

       正是由于這些零件的過(guò)期，使得藥企可以在A(yíng)DC藥物的研發(fā)之路上，通過(guò)對不同零件進(jìn)行組合式微調，以避開(kāi)專(zhuān)利壁壘，甚至研發(fā)出效果更好的藥物。

       當然，專(zhuān)利的布局向來(lái)是一場(chǎng)攻守道。

       面對這些試圖攻破ADC專(zhuān)利漏洞的后來(lái)者，先行者也不會(huì )坐以待斃。在這種情況下，專(zhuān)利糾紛的發(fā)生似乎難以避免。

       ADC賽道今日之火熱，決定著(zhù)專(zhuān)利風(fēng)險仍在聚集，仍將重復。

       一場(chǎng)必然發(fā)生的風(fēng)險

       利益面前，紛爭不止。

       回到國內來(lái)說(shuō)，如今國內ADC藥物研發(fā)火熱，眼下還并未出現專(zhuān)利糾紛，但這并不意味著(zhù)，會(huì )一直風(fēng)平浪靜下去。

       原因在于，與過(guò)去不同，20年前創(chuàng )新藥企在海外的藥物專(zhuān)利布局常常會(huì )遺忘中國區。比如，本世紀初日本科學(xué)家本庶佑與小野制藥，對PD-1進(jìn)行全球專(zhuān)利布局時(shí)，并未在中國提交PD-1的專(zhuān)利。

       也正因此，沒(méi)有專(zhuān)利問(wèn)題的掣肘，PD-1在國內的發(fā)展才能如火如荼。

       反觀(guān)海外，BMS憑借本庶佑與小野制藥縝密的專(zhuān)利布局，先后將默沙東、羅氏、阿斯利康告上法庭，且多以勝訴告終。憑借PD-1專(zhuān)利，BMS就能收錢(qián)收到手軟。

       而今日ADC領(lǐng)域的情況與20年前不同。在新一代ADC專(zhuān)利的布局上，海外藥企并沒(méi)有忘掉國內。

       比如DS-8201，就在國內進(jìn)行了詳細的專(zhuān)利布局。就拿專(zhuān)利CN104755494B來(lái)說(shuō)，其保護了一種抗體偶聯(lián)物，雖然限定了小分子藥物的具體結構和Linker的結構通式，但并未對抗體做任何限定，保護范圍非常寬泛。

       眼下，國內藥企在對DS-8201的follow過(guò)程中，為了規避專(zhuān)利問(wèn)題，八仙過(guò)海各顯神通。但是，隨著(zhù)DS-8201正式進(jìn)軍國內，第一三共對于國內ADC藥物的專(zhuān)利審視，必然會(huì )更細致。

       曾經(jīng)發(fā)生在第一三共與Seagen之間的專(zhuān)利糾紛，未必不會(huì )在國內上演。面對可能出現的風(fēng)險，國內藥企也需要未雨綢繆。