雖然近年來(lái)抗腫瘤藥物研發(fā)火熱，但根據《中國心血管健康與疾病報告2021》，心血管疾?。–VD）才是居民“頭號殺手”，每5例死亡中就有2例死于CVD。

       其中，以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）或膽固醇升高為特點(diǎn)的血脂異常是導致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的主要危險因素之一。

       多年來(lái)，以上一代“藥王”立普妥為代表的他汀類(lèi)藥物是降血脂一線(xiàn)治療方案。然而，他汀類(lèi)藥物治療與不良副作用相關(guān)，且有約50%使用他汀類(lèi)藥物的個(gè)體無(wú)法將其LDL-C水平降低至預期水平。

       找到一種安全、有效、依從性高的降脂藥物，一直是高血脂患者所面臨的難題。

       降血脂新靶點(diǎn)——PCSK9

       PCSK9，即前蛋白轉化酶枯草溶菌素9，是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝 臟產(chǎn)生。此外，PCSK9在腸道、心臟、胰 腺等其他器官中也有表達。

       研究發(fā)現，PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關(guān)，還能夠有效調節體內脂質(zhì)代謝水平，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。PCSK9調節脂質(zhì)代謝主要通過(guò)其與細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生特異性結合形成復合物并轉運至溶酶體，導致LDLR加速降解，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高。

       此外，PCSK9還可通過(guò)其他作用機制調節LDL-C水平。例如，研究發(fā)現，PCSK9的基因突變也會(huì )對LDL-C的水平有影響，PCSK9的功能獲得性突變會(huì )通過(guò)降低LDLR水平引起高膽固醇血癥，PCSK9的功能缺失型突變則與降低LDL-C水平和冠心病風(fēng)險有關(guān)。

       因此，PCSK9也成為降脂藥研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。

       獲批藥物達三款，最高年銷(xiāo)13億美元

       目前，全球已有3款PCSK9抑制劑獲批上市，詳見(jiàn)下表。

       表1. 全球已獲批的PCSK9靶向藥

       數據來(lái)源：根據藥智數據、公開(kāi)資料整理

       Repatha和Praluent單抗主要通過(guò)結合循環(huán)PCSK9蛋白，抑制其與肝細胞表面LDL受體的相互作用發(fā)揮效應，同時(shí)也能抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的PCSK9。

       而Leqvio是一種小分子干擾核糖核酸（siRNA），通過(guò)RNA干擾機制在表達水平阻斷肝 臟PCSK9蛋白的合成，從而上調肝 臟LDLR，從而降低循環(huán)LDL-C水平。

       給藥頻率上，Leqvio明顯優(yōu)于Repatha和Praluent：Praluent每?jì)芍芷は陆o藥一次；Repatha每?jì)芍芑蛎吭缕は陆o藥一次；Leqvio在第0、3個(gè)月各給藥一次后，維持期每6個(gè)月給藥一次。療效上，由于未進(jìn)行頭對頭研究，目前還無(wú)法對比。

       市場(chǎng)表現上，安進(jìn)的Praluent表現較好，目前已進(jìn)入10億美元行列。賽諾菲/再生元Repatha近年來(lái)銷(xiāo)售額忽高忽低，這主要由于Praluent和Repatha之間的專(zhuān)利之爭。

       表2. 全球已上市PCSK9抑制劑銷(xiāo)售額情況

       （單位：億美元）

       數據來(lái)源：根據各公司財報整理

       安進(jìn)Repatha在美國的上市進(jìn)度原本快于賽諾菲的Praluent，但賽諾菲在沖刺階段史無(wú) 前例地花了6750萬(wàn)美元買(mǎi)進(jìn)一張加速審評券，使Praluent反超安進(jìn)的Praluent率先在美國獲批。

       為此，安進(jìn)于2014年10月向美國特拉華地方法院起訴賽諾菲/再生元侵犯了其專(zhuān)利權，稱(chēng)后者的Praluent侵犯了安進(jìn)有關(guān)PCSK9單抗的3個(gè)美國專(zhuān)利（專(zhuān)利號為No. 8563698，8829165和8859741）。

       2016年3月，美國法院判定再生元/賽諾菲的Praluent侵犯了安進(jìn)Repatha的兩項專(zhuān)利權。而且，安進(jìn)在贏(yíng)得專(zhuān)利訴訟后，又對賽諾菲/再生元的Praluent申請永 久禁令。2017年1月5日，法院宣布對Praluent實(shí)施永 久禁令，禁止其在美國市場(chǎng)生產(chǎn)及銷(xiāo)售，并延遲30天執行。

       不過(guò)，2017年1月6日，賽諾菲/再生元向當地法院提起緊急動(dòng)議，提請將永 久禁令的執行延緩至上訴結束。2017年1月9日，當地法院駁回動(dòng)議，但將延緩時(shí)限30天改為45天，時(shí)間到2月21日。而且，Praluent在歐洲市場(chǎng)也敗下陣來(lái)。據德國法院的裁定，Praluent侵犯了安進(jìn)Repatha的專(zhuān)利，并要求其退出德國市場(chǎng)。

       不過(guò)，賽諾菲/再生元并沒(méi)有放棄，將矛頭轉向專(zhuān)利本身該不該被認定的問(wèn)題。2019年賽諾菲/再生元成功說(shuō)服法官，安進(jìn)Repatha兩項專(zhuān)利的某些權利要求是無(wú)效的。然而，安進(jìn)一再堅持，但2021年美國聯(lián)邦上訴法院駁回安進(jìn)要求推翻裁決的請求后，案子被交到美國最高法院手中。而這場(chǎng)漫長(cháng)的專(zhuān)利之爭明顯影響了再生元/賽諾菲Praluent的市場(chǎng)表現。

       PCSK9靶點(diǎn)吸引國內外眾多藥企布局

       目前，全球越來(lái)越多的藥企開(kāi)始布局PCSK9靶點(diǎn)，且有多款進(jìn)入臨床試驗階段，詳見(jiàn)下表。

       表3. 全球部分在研PCSK9靶向藥

       數據來(lái)源：根據公開(kāi)資料整理

       在研PCSK9靶點(diǎn)藥物類(lèi)型多樣，涉及重組融合蛋白、環(huán)肽、多肽、ASO療法、類(lèi)抗體蛋白藥和疫 苗等。

       其中默沙東的MK-0616是一種大環(huán)肽，旨在通過(guò)抑制PCSK9增加LDL-C在血液中的清除。2023年3月，該藥在2b期研究中顯著(zhù)降低了高膽固醇血癥患者的LDL-，預計有望成為全球首 款口服PCSK9抑制劑。

       阿斯利康的AZD8233是一款PCSK9靶向反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于靶向抑制肝細胞內PCSK9 mRNA的翻譯和蛋白合成。2022年4月，AZD8233在服用過(guò)高劑量他汀類(lèi)藥物的高膽固醇血癥患者中進(jìn)行的2b期臨床研究ETESIAN取得積極結果：AZD8233在50 mg劑量達到主要終點(diǎn)，降低LDL-C基線(xiàn)水平達73%。

       Affiris的AT04A是一種抗PCSK9疫 苗，由模擬蛋白 N 端抗原決定簇的10個(gè)氨基酸多肽組成，前期動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現AT04A不僅可以降低LDL-C水平，還可減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，在小鼠模型中，AT04A可以持續18周有效地對PCSK9產(chǎn)生免疫應答，從而降低血脂水平。

       我國藥企也積極布局PCSK9靶向藥領(lǐng)域，且表現相當不錯。

       信達生物的托萊西單抗已遞交上市申請，擬用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常，有望成為國內首 款獲批的自主研發(fā)的重組全人源抗PCSK-9單抗。

       恒瑞醫藥、君實(shí)生物、康方生物的PCSK9單抗也已進(jìn)入3期臨床?？捣缴镆僚髦委熢l(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥，HeFH）和混合型高脂血癥的隨機、 雙盲、 安慰劑對照關(guān)鍵注冊性3期臨床研究于2022年11月成功達到預設終點(diǎn)。君實(shí)生物的昂戈瑞西單抗（JS002）治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心3期臨床研究（JS002-003和JS002-006）也于2023年2月達到主要研究終點(diǎn)。

       瑞博生物的RBD7022是國內首 款PCSK9 siRNA藥物。

       此外，天廣實(shí)、天士力、信立泰等藥企也布局了PCSK9靶點(diǎn)。

       總 結

       PCSK9被公認為是繼他汀類(lèi)藥物之后最有效的降脂靶點(diǎn)。目前已上市3款PCSK9靶向藥，2022年其全球銷(xiāo)售額達19.35億美元。

       而且，越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始布局PCSK9靶向藥，據不完全統計，其中1款處于上市申請階段，至少4款處于3期臨床，至少5款處于2期臨床。預計隨著(zhù)新產(chǎn)品的獲批上市，PCSK9靶向藥間的競爭勢必加劇。

       不過(guò)，PCSK9靶向藥要想惠及更多患者，定價(jià)非常重要。據悉國內已上市的依洛尤單抗進(jìn)入醫保后價(jià)格由原來(lái)的1300左右下降至280元左右，按照每月注射兩次來(lái)計算，年治療費用仍在7000左右，遠遠高于他汀類(lèi)藥物的年治療費用(以阿托伐他汀為例，一盒只要3.6元，即使是每日服用20mg的阿托伐他汀，年用藥費用也不超過(guò)200元)。

       目前來(lái)看口服PCSK9抑制劑最有希望實(shí)現降價(jià)這一目標，惠及更多血脂異?；颊?。