近期，ADC賽道有點(diǎn)火。從明星藥物DS-8201在國內上市，到輝瑞以430億美元收購S(chǎng)eagen，傳統ADC賽道變得越來(lái)越擁擠。在細分領(lǐng)域，為了凸顯差異化，雙抗ADC應運而生。

       雙抗ADC結合了雙抗和ADC的優(yōu)勢：相較于單抗，其通過(guò)雙抗可更加特異性地靶向腫瘤細胞，克服耐藥性的同時(shí)，增加了藥物安全性。另外，通過(guò)交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內吞，在提高毒素進(jìn)入腫瘤細胞效率的同時(shí)，進(jìn)一步通過(guò)減少受體蛋白在細胞膜上的表達量來(lái)抑制腫瘤細胞生長(cháng)信號，達到更好的治療效果。

       因此，理論上療效更顯著(zhù)、安全性更高的雙抗ADC將成為一種有前景的賽道。那么當雙抗和ADC這兩種當紅技術(shù)結合時(shí)，能擦出什么樣的火花呢？我們從國內外布局略窺一二。

       HER2雙抗ADC進(jìn)度領(lǐng)先

       研發(fā)有失有得

       由于雙抗ADC領(lǐng)域尚處于早期探索階段，目前在研產(chǎn)品較少?；蛟S是基于成熟靶點(diǎn)HER2已經(jīng)在各種療法中得到充分驗證，目前雙抗ADC在研藥物主要以HER2雙抗ADC為主，其代表產(chǎn)品有ZW49、MEDI4276等。

       ZW49

       當前，全球進(jìn)展最快的HER2雙抗ADC是Zymeworks公司的ZW49。其抗體部分采用了與ZW25（一種新型人源化雙抗，可同時(shí)結合HER2的兩個(gè)非重疊表位）類(lèi)似的抗體結構，通過(guò)Zymelink技術(shù)，連接的Payload為化療藥物Auristatin衍生的微管抑制劑。由于ZW49能同時(shí)結合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗結合位點(diǎn)，因此理論上，對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，甚至TDM-1等新型ADC藥物耐藥的患者，能起到良好治療效果。在小鼠腫瘤模型中，ZW49表現出比T-DM1和DS-8201更強的抗腫瘤活性。

       基于ZW49強大的療效，2018年11月，百濟神州以4000萬(wàn)美元預付款+3.9億美元里程碑金額+20%銷(xiāo)售額分成的價(jià)格，引進(jìn)了ZW49、ZW25的日本、印度外亞太地區權益。

       然而遺憾的是，ZW49在臨床試驗中并未達到預期。在去年的ESMO大會(huì )上，Zymeworks公布了ZW49治療HER2+患者的I期臨床數據。結果顯示，在76名接受ZW49治療的患者中，68(89%)名患者出現與治療相關(guān)的不良事件，大多數嚴重程度為1或2級，沒(méi)有發(fā)現間質(zhì)性肺病和治療相關(guān)的死亡。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治療的29名可評估療效的患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）僅為28%，疾病控制率（DCR）為72%。與臨床前實(shí)驗相比，此I期臨床數據不達預期，這導致了Zymeworks股價(jià)發(fā)生暴跌。

       幸運的是，盡管臨床數據不達預期，但其具有積極的、差異化的安全性。目前Zymeworks正在積極對ZW49進(jìn)行改進(jìn)，希望再次上臨床。

       MEDI4276

       MEDI4276是阿斯利康研發(fā)的一款雙表位四價(jià)HER2 ADC藥物，可同時(shí)作用于HER2的39S表位和ECD4表位。

       臨床前數據顯示，MEDI4276在對T-DM1獲得性耐藥的HER2陽(yáng)性腫瘤模型和HER2表達較低的細胞系中具有抗腫瘤活性，同時(shí)對于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗耐藥患者也均顯示出了良好的效果。

       不過(guò)，在效果增強的同時(shí)，MEDI4276的毒 性問(wèn)題難以回避。在I期臨床中，47名接受治療的晚期HER2過(guò)度表達乳腺癌和胃癌患者中，有21.3%的患者都出現了轉氨酶升高，還有5名患者因藥物相關(guān)不良事件而中斷治療。當最大耐受劑量超過(guò)0.9 mg/kg時(shí)，有兩名患者出現劑量限制性毒 性。最終，因毒 性問(wèn)題，MEDI4276終止了研究。

       除HER2雙抗ADC外，海外還有靶向其他靶點(diǎn)的雙抗ADC正在研發(fā)。

       REGN5093-M114

       REGN5093-M114是再生元研發(fā)的一款靶向MET兩個(gè)不同表位的雙抗ADC產(chǎn)品，由非對稱(chēng)型雙特異抗體通過(guò)linker與毒素M24（美登素衍生物）連接。MET是一類(lèi)具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪氨酸激酶受體超家族成員。肝細胞生長(cháng) 因子（H GF）是MET的配體，H GF的結合會(huì )導致細胞內激酶域中酪氨酸殘基的c-MET二聚化和反磷酸化，進(jìn)而激活下游信號通路，這些下游信號通路的激活可以調節細胞增殖、運動(dòng)、抗凋亡等多種細胞過(guò)程。

       REGN5093-M114通過(guò)結合MET的兩個(gè)不同表位，可以有效阻斷H GF與MET的結合，從而可以防止相關(guān)通路的激活。除此之外，REGN5093-M114中可以被酶切的linker在溶酶體中被酶切后釋放M24毒素并通過(guò)作用于微管蛋白來(lái)抑制腫瘤生長(cháng)。臨床前研究表明，REGN5093-M114不僅對常規的MET高表達的腫瘤有效，而且對多種具有天然或者獲得性耐藥的腫瘤也具有良好的藥效；在安全性方面，REGN5093-M114在大動(dòng)物實(shí)驗中展現了良好的安全性及耐受性。目前，REGN5093-M114正處于I/II期臨床研究。

       M1231

       M1231是Sutro和默克合作開(kāi)發(fā)的一款靶向MUCI/EGFR雙抗ADC。M1231采用了Sutro非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，并通過(guò)默克的SEED雙特異抗體技術(shù)平臺防止兩條重鏈的錯配。其中靶向MUCI的抗體部分為scFv，而靶向EGFR的抗體部分為Fab形式，通過(guò)可裂解的Val-Cit連接子鏈接微管抑制劑。

       MUCI/EGFR共表達于多種腫瘤細胞中，如非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌、三陰性乳腺癌等，但在正常組織中表達量非常低，因此理論上可以降低On-target毒 性，提高用藥窗口。其臨床數據暫未公布。

       國內雙抗ADC布局

       JSKN003

       JSKN003是康寧杰瑞利用特有的糖定點(diǎn)偶聯(lián)平臺自主研發(fā)，將抗體分子KNO26重鏈糖基經(jīng)過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應獲得的一款HER2雙抗ADC。其結合腫瘤細胞表面的HER2，通過(guò)HER2介導的細胞內吞在細胞內經(jīng)溶酶體內蛋白酶降解釋放出負載的拓撲異構酶I抑制劑，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

       臨床前研究顯示，JSKN003較同類(lèi)藥物具有更好的血清穩定性、更強的旁觀(guān)者殺傷效應。在HER2高表達和低表達細胞（CDX+PDX模型）中均表現出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。目前JSKN003正在澳大利亞開(kāi)展I期臨床研究。

       BL-B01D1

       BL-B01D1是百利天恒自主研發(fā)的靶向EGFR和HER3的雙抗ADC藥物。其抗體部分為SI-B001，這是百利天恒研發(fā)的一款EGFR×HER3雙抗，能夠阻斷EGF與EGFR、NRG1與HER3的結合，抑制EGFR同源二聚體及EGFR和HER3的異源二聚體的形成和下游信號通路的激活，從而抑制腫瘤細胞增殖和轉移。BL-B01D1的小分子毒素為公司自研的喜樹(shù)堿類(lèi)似物ED04，Payload為具有自主知識產(chǎn)權的Ac接頭，與常見(jiàn)的Mc接頭相比，Ac接頭的穩定性更好，能有效避免藥物分子的脫落，保證毒素在體內循環(huán)中的穩定性。

       這種結構設計下，BL-B01D1一方面可同時(shí)結合腫瘤細胞上的EGFR和HER3，實(shí)現對兩個(gè)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的同時(shí)阻斷；另一方面，小分子毒素通過(guò)內吞進(jìn)入腫瘤細胞，具有更強的腫瘤殺傷活性。

       近期百利天恒公布了BL-B01D1在鼻咽癌中的Ib期臨床試驗結果。研究顯示，所有有效劑量下，至少有1次療效評估的鼻咽癌受試者共27例，中位經(jīng)治線(xiàn)為3線(xiàn)，其ORR為 55.6%，DCR為100%，mPFS尚未達到。

       CBP-1008

       CBP-1008是同宜醫藥開(kāi)發(fā)的一款靶向葉酸受體（FRα）和TRPV6（一種鈣離子通道蛋白）受體的雙抗ADC。其中FRα在卵巢癌、乳腺癌等瘤種中高表達。TRPV6在乳腺癌、胰 腺癌等瘤種中高表達。此前，CBP-1008已在治療無(wú)藥可用的晚期復發(fā)卵巢癌患者的1b期臨床試驗中取得可喜的療效結果。目前正在進(jìn)行針對靶點(diǎn)富集、晚期復發(fā)卵巢癌患者的II期臨床試驗。

       YH102、YH103

       百奧賽圖基于公司的RenLite全人抗體小鼠平臺開(kāi)發(fā)了兩款雙抗ADC藥物，分別是TROP2/HER2雙抗ADC YH102、MET/EGFR雙抗ADC YH013，目前兩款藥物暫無(wú)詳細信息披露。

       未來(lái)，具有多重優(yōu)勢的雙抗ADC無(wú)疑將成為創(chuàng )新藥研發(fā)的新熱點(diǎn)。不過(guò)雙抗比較復雜，其藥效與抗體的靶點(diǎn)組合和結構，以及兩個(gè)抗體的親和力等相關(guān)。ADC亦然，其藥效與抗體、linker和毒素等相關(guān)。因此，研發(fā)雙抗ADC會(huì )更為復雜，需要對雙抗的作用機制、ADC原理等都有深入的了解。

       由于技術(shù)難度，雙抗ADC領(lǐng)域尚處于早期探索階段，就目前數據來(lái)看，在研的雙抗ADC藥物并不多，大多處于臨床I/II期或者是臨床前階段。主要原因為能夠用于雙抗構建的抗體骨架分子較少，且靶點(diǎn)非常集中，僅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等幾個(gè)靶點(diǎn)上有較好的可選抗體分子，缺少足夠的骨架來(lái)快速搭建穩定表達的雙抗ADC分子。不過(guò)這并不妨礙雙抗ADC仍是一個(gè)充滿(mǎn)希望和前景的領(lǐng)域。

       參考來(lái)源

1. https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/zymeworks-advances-her2-bispecific-antibody-drug-conjugate-zw49；
2. https://www.sutrobio.com；
3. 百利天恒科創(chuàng )板上市招股說(shuō)明書(shū).Retrieved Dec30 ,2022,fromhttps://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202212291581494831_1.pdf?1672342025000.pdf；
4. A phase Ia/Ib study of CBP-1008，a bispecific ligand drug conjugate，in patients with advanced solid tumors；
5. Labrijn AF et al. Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:5145-5150.