前列腺癌是全球男性第二常見(jiàn)的癌癥，也是全球男性腫瘤死亡的第五大病因。

       并且，目前晚期前列腺癌患者預后特別差，5年生存率仍然很低。盡管PARP抑制劑聯(lián)合雄激素受體抑制劑在晚期前列腺癌治療方面取得了不錯進(jìn)展，但對于患者來(lái)說(shuō)，對新的治療方案仍存在著(zhù)巨大的未滿(mǎn)足醫療需求。

       據《Nature Reviews Drug Discovery》一篇文章分析，2020年前列腺癌市場(chǎng)112億美元，到2029年這一數字將增至301億美元。

       不過(guò)，面對如此巨大的市場(chǎng)，開(kāi)啟癌癥治療新時(shí)代的免疫療法，絞盡腦汁也沒(méi)能切入這一賽道。哪怕是PD-1抑制劑K藥，面對前列腺癌也是四戰四敗。

       如果時(shí)間倒回到十多年前，彼時(shí)的研究人員或許不會(huì )想到，前列腺癌的戰役會(huì )打得如此艱難。畢竟，彼時(shí)全球首 個(gè)癌癥疫 苗，就誕生于前列腺癌領(lǐng)域。

       看來(lái)，不管是宏大的故事開(kāi)頭，還是耀眼的藥王頭銜，都與一款藥物最終的臨床成功沒(méi)有太大關(guān)系。

       屢戰屢敗的免疫療法

       前列腺癌的生長(cháng)和進(jìn)展都依賴(lài)雄激素，所以目前前列腺癌的治療，主要是通過(guò)雄激素剝奪療法，阻斷體內雄激素（睪 酮）的供應。

       但是，對一部分患者來(lái)說(shuō)，即便經(jīng)過(guò)雄激素剝奪療法治療后，患者體內睪 酮水平已經(jīng)很低，但腫瘤卻仍然不斷進(jìn)展，成為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），癌細胞擴散至前列腺以外。

       在臨床試驗環(huán)境中，mCRPC患者的總生存期約為3年，而在現實(shí)中，這一時(shí)間更短。大約一半的mCRPC患者可能只接受一種有效的治療，后續治療的益處逐漸減少。

       mCRPC是一種更嚴重、更晚期的癌癥，預后更差。因此，前列腺癌患者亟需新的治療方案。

       這便是免疫療法進(jìn)軍前列腺癌的機會(huì )所在。實(shí)際上，早在2010年，免疫療法就打響了征戰前列腺癌的第一槍。彼時(shí)，全球范圍批準的第一款癌癥治療疫 苗sipuleucel-T獲批上市，用于治療前列腺癌。

       臨床試驗結果顯示，比起對照組，sipuleucel-T將患者的總生存期延長(cháng)了4.1個(gè)月。這一數據算不上驚艷，且僅局限于無(wú)癥狀或癥狀輕微的早期CRPC人群。

       本來(lái)以為這會(huì )是免疫療法進(jìn)軍前列腺的開(kāi)始，沒(méi)想到開(kāi)局即巔峰。此后其他的免疫療法，無(wú)論是CTLA-4抑制劑還是PD-1抑制劑，在前列腺癌的征戰中，大都以失敗告終。

       拿CTLA-4抑制劑Ipilimumab來(lái)說(shuō)，在針對mCRPC患者的兩項III期研究中，其都未能顯示出總生存期的改善。

       或許你會(huì )說(shuō)，CTLA-4抑制劑還不夠強，不足以代表免疫療法的整體水平。那么，免疫之王K藥的失敗，或許更能說(shuō)明問(wèn)題。

       在名為KEYNOTE-199的臨床試驗中，即便是針對PD-L1陽(yáng)性mCRPC患者，K藥的單藥客觀(guān)緩解率也僅有5%。

       當然，面對前列腺癌這一潛力巨大的市場(chǎng)，K藥不會(huì )輕易放棄。K藥又展開(kāi)了與PARP抑制劑、多烯紫杉醇、雄激素剝奪療法、恩扎盧胺與雄激素剝奪療法的多項聯(lián)合療法。

       遺憾的是，這些聯(lián)合療法的臨床試驗都沒(méi)有得到有意義的結果。

       2022年3月15日，K藥與PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合療法，用于mCRPC患者的III期臨床試驗不僅沒(méi)能展示出更好的效果，還出現了不良事件發(fā)生率提高的情況。

       要知道，K藥和PARP抑制劑都屬于各自領(lǐng)域的佼佼者，其中PARP抑制劑已被批準單藥治療前列腺癌，但如今強強聯(lián)合卻未能展示出1+1＞2的效果，這也讓市場(chǎng)對于免疫療法在前列腺癌中的作用存疑。

       這次的失敗還只是一個(gè)開(kāi)始，隨后在K藥聯(lián)用多西他賽、恩扎魯胺和雄激素剝奪療法治療前列腺癌的III期臨床試驗，都以失敗告終。

       就在2月28日，K藥又迎來(lái)了的第四次失敗。至此K藥，對于前列腺癌的征戰爭戰全軍覆沒(méi)。

       免疫療法路上的“攔路虎”

       免疫療法，打開(kāi)了癌癥治療一扇新的大門(mén)，成千上萬(wàn)患者因此受益。但免疫療法卻在前列腺癌領(lǐng)域久攻不下，限制免疫療法在前列腺癌發(fā)揮作用的因素是什么？看上去，前列腺癌自身的復雜性質(zhì)，是免疫治療征戰前列腺癌道路上最大的“攔路虎”。

       首先，前列腺癌具有較低的腫瘤突變負荷。

       腫瘤突變負荷，簡(jiǎn)單理解也就是癌細胞中突變數量的多少。這一指標與免疫療法的反應性強弱有著(zhù)緊密的關(guān)系。

       腫瘤突變負荷越高，癌細胞就會(huì )表達更多的新抗原。這些新抗原可以被細胞毒 性T細胞識別，細胞毒 性T細胞又會(huì )被免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活，產(chǎn)生更強大的免疫反應。

       在前列腺癌中，腫瘤突變負荷與非小細胞肺癌、黑色素瘤等其他免疫反應性癌種相比，明顯更少。這是前列腺癌對免疫療法響應率低的原因之一。

       其次，前列腺癌為一種冷腫瘤。

       我們知道，腫瘤為了能夠更好的生存，會(huì )為自己打造一片適合生長(cháng)的土壤，即腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境不僅會(huì )讓周?chē)募毎a(chǎn)生免疫抑制，同時(shí)還會(huì )幫助腫瘤細胞逃避免疫攻擊。

       不過(guò)，不同腫瘤的免疫微環(huán)境也并不相同。我們可以根據腫瘤微環(huán)境的差異，將腫瘤分為熱腫瘤、冷腫瘤。其中，熱腫瘤中T細胞浸潤相對豐富，免疫檢查點(diǎn)在這種環(huán)境下能產(chǎn)生更強的反應性。而冷腫瘤T細胞缺乏，對于免疫療法的反應性較弱。

       很遺憾，前列腺癌就屬于后者。前列腺處于泌尿道的位置，在這個(gè)位置上會(huì )接觸到不少傳染性生物，為了不對這些生物過(guò)度反應，前列腺組織中本就不會(huì )存在太多的免疫細胞。這也就導致，前列腺癌很難對免疫療法產(chǎn)生較強的反應。

       當然，除了上述因素，PD-1/PD-L1表達水平，免疫微環(huán)境中的慢性炎癥等因素，也都或多或少的影響著(zhù)免疫治療對于前列腺癌的效果。

       從失敗中汲取前進(jìn)力量

       創(chuàng )新藥研發(fā)，或許是最能體現“失敗是成功之母”這一真諦的領(lǐng)域。

       拿如今叱咤藥壇的“風(fēng)云藥物”mRNA疫 苗來(lái)說(shuō)，今日之發(fā)展也是在數次失敗的經(jīng)驗積累上得到的。

       前列腺癌藥物的研發(fā)也會(huì )如此。雖然，眼下免疫療法還未找到突圍的方向，但只要仍有人在為之探索，就一定會(huì )有找到方向的時(shí)刻。

       實(shí)際上，打頭陣的免疫聯(lián)合療法，正在撕開(kāi)這無(wú)盡黑夜。比如，癌癥疫 苗和其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法。

       PROSTVAC-VF是一種以PSA（前列腺特異性抗原）為靶點(diǎn)的病毒疫 苗。雖然在三期臨床試驗中，它的臨床數據不如人意，但在與免疫抑制劑聯(lián)用后，展示出了潛力。

       2022年6月，NCI、NIH公布了這款疫 苗聯(lián)合O藥+Y藥治療mHSPC（轉移性激素敏感性前列腺癌）的一項1期試驗的臨床數據。結果顯示，在中位隨訪(fǎng)的22.6個(gè)月時(shí)間里，中位總生存期（OS）尚未達到，2年OS率為75%。安全性方面，治療過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生4級或4級以上的不良反應事件。

       再比如，BioNTech的BNT112也是一款治療前列腺癌的mRNA疫 苗，目前其正在1/2期臨床試驗中單藥或與PD-1抑制劑聯(lián)用，治療前列腺癌患者。

       此外，雙抗也在試圖打敗前列腺癌。比如，安進(jìn)研發(fā)了一款PSMAxCD3雙抗AMG-160，其一只手與CD3結合抓住T細胞，另一只手抓住前列腺癌表面的PSMA抗原，使得T細胞與癌細胞聚集在一起，T細胞得以對前列腺癌細胞發(fā)動(dòng)攻擊。

       在I期臨床研究中，68.6%的患者在所有劑量組中顯示PSA下降。單藥之外，AMG 160與K藥聯(lián)用的研究也正在進(jìn)行。

       對于免疫療法如何打敗前列腺癌的問(wèn)題，我們還沒(méi)有標準答案，但從失敗中汲取前進(jìn)的力量，驅動(dòng)著(zhù)藥企不斷探索。當黑夜逐漸褪去，免疫療法也將找到出路，為前列腺癌癥患者帶去新的希望。