近日，禮來(lái)宣布Solanezumab用于治療阿爾茨海默病患者的III期A(yíng)4研究未達主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，即Solanezumab不能減緩阿爾茨海默?。ˋD）引起的認知衰退或降低其進(jìn)展為癥狀性AD的風(fēng)險，也無(wú)法清除斑塊或阻止淀粉樣蛋白積聚。這一消息，給備受打擊的AD治療又蒙上了一層陰影。
圖片來(lái)源：禮來(lái)官網(wǎng)
發(fā)現已逾百年，仍無(wú)治愈可能的疾病
阿爾茲海默癥（Alzheimer’s Disease, AD）是德國精 神科醫生、病理學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）于1906年首次報道，1910年埃米爾·克雷佩林（Emil Kraeplin）命名的一種神經(jīng)退行性疾病。
在1906年11月舉行的德國西南地區精 神疾病研討會(huì )上，阿爾茲海默教授首次報道了在他的病人奧古斯特·德?tīng)柼胤蛉耍ˋuguste Deter）身上觀(guān)察到的臨床現象和腦部病理解剖結果，這些特征即后來(lái)為我們所熟知的tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維糾纏、Aβ蛋白沉淀引起的細胞外斑塊以及膠質(zhì)細胞增生。臨床表現以記憶障礙最為常見(jiàn)，以患者的認知、行為、語(yǔ)言等腦功能活動(dòng)的全面衰退為特征。在所有的失智患者中，由AD引起的約占三分之二。AD患者進(jìn)入中晚期容易發(fā)生多種并發(fā)癥，患者需要長(cháng)期全面的照料，給家庭和社會(huì )帶來(lái)沉重的經(jīng)濟負擔。
AD的發(fā)病率在65歲以下人群為4%、65至74歲為15%、75至84歲為44%、85歲及以上達58%。隨著(zhù)全世界范圍生育率的下降，人口老齡化的加劇，AD在全世界范圍內將造成巨大的經(jīng)濟負擔。國家統計局2020年公布的數據顯示，我國65歲及以上人口2.09億人，占全國人口的14.9%。高發(fā)病率意味著(zhù)廣闊的市場(chǎng)，幾十年來(lái)，制藥公司和生物科技公司投入大量的人力、物力到AD藥物研發(fā)當中。
但由于人類(lèi)尚未完全了解AD的發(fā)病機制，大多數藥物是基于中樞膽堿能系統損傷學(xué)說(shuō)、Aβ學(xué)說(shuō)以及tau蛋白過(guò)度磷酸化學(xué)說(shuō)開(kāi)發(fā)的。迄今為止，用于A(yíng)D治療的藥物，以多奈哌齊和利凡斯的明為代表的乙酰膽堿酯酶抑制劑和以美金剛為代表的N-甲基-D-天冬氨酸受體的拮抗劑，都只能在有限的時(shí)間內鞏固記憶、部分改善癥狀，而不能停止或逆轉疾病進(jìn)展。近年來(lái)，絕大多數在研的藥物都是靶向Aβ和tau蛋白。在靶向Aβ的藥物中，Solanezumab就是其中的典型代表。
禮來(lái)在A(yíng)D領(lǐng)域的20余年奮斗史
Solanezumab是針對amyloid-β（β-淀粉樣蛋白，Aβ）中間結構域的人源化單克隆IgG1抗體。早在2000年，禮來(lái)公司就開(kāi)始研發(fā)Solanezumab。但是在2012年，Solanezumab的兩項III期臨床試驗EXPEDITION 1和EXPEDITION 2均宣告失敗。
Aβ學(xué)說(shuō)擁護者認為靶向Aβ的藥物療效不佳是由于治療太晚，即大多數患者Aβ沉積大幅早于A(yíng)D癥狀出現，在這一思路的驅使下，2013年禮來(lái)啟動(dòng)了這個(gè)代號為A4的三期臨床，入組了超過(guò)1,100例有淀粉樣斑塊沉積的PET影像、又無(wú)AD臨床癥狀的受試者。沒(méi)想到，最終還是迎來(lái)失敗。
除了 Solanezumab，目前禮來(lái)手上還有另外兩款阿爾茨海默病藥物 Donanemab 和 Remternetug，當前正處于 III 期臨床階段。
Donanemab的作用機制是清除患者大腦中的淀粉樣β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊。目前，其確認性3期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 2仍在進(jìn)行中，預計將于2023年第二季度可以獲得頂線(xiàn)數據，公司將基于這些數據按照傳統方式遞交BLA申請。但1月19日，由于FDA認為NDA申請所基于的臨床試驗中接受至少12個(gè)月藥物治療的患者數量有限，因此拒絕加速批準。Remternetug生物機制略有不同，是一種新型小分子化合物，作用于神經(jīng)元表面的G蛋白偶聯(lián)受體TAAR1（Trace Amine-Associated Receptor 1）。
靶向Aβ是未來(lái)AD治愈的希望嗎？
Aβ蛋白沉積是AD患者的典型病理特征。Aβ是一種淀粉樣物質(zhì)，在正常人的大腦內可以被清除掉。Aβ假說(shuō)認為，在人腦老化的過(guò)程中，由于某些原因導致Aβ分解障礙，這些淀粉樣物質(zhì)變?yōu)椴蝗苄缘矸蹣永w絲，隨著(zhù)不溶性淀粉樣纖絲增多，形成彌漫性斑塊狀，慢慢地Aβ在腦內過(guò)度沉積導致神經(jīng)細胞死亡，導致認知功能受損，從而導致AD。
基于這一假說(shuō)，制藥巨頭展開(kāi)了大量研究。然而，這些試驗療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認知能力的衰退卻沒(méi)有幫助，讓β-淀粉樣蛋白假說(shuō)備受質(zhì)疑。
2012年，強生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在三期臨床慘遭失??；
2017年，默沙東制藥公司研發(fā)治療AD的小分子藥物Verubecestat三期臨床宣告失??；
2022年11月，羅氏宣布，其在研的阿爾茨海默病藥物Gantenerumab三期臨床研究失敗。
2021年6月，FDA加速審批渤健生物單抗藥物Aduhelm上市，用于治療早期阿爾茨海默?。ˋD）。而Aduhelm背后的作用機理是“Aβ”假說(shuō)，在用于治療阿爾茨海默病的證據還不充分的情況下被FDA放行，甚至有3位FDA咨詢(xún)委員會(huì )專(zhuān)家接連辭職，以示抗議。EMA于2021年12月拒絕批準該藥在歐盟上市。
Aduhelm也是FDA自2003年以來(lái)獲批用于治療阿爾茨海默病的首 個(gè)新藥。這一藥物的上市給同樣機制的Donanemab 帶來(lái)了希望，也給沉寂多年的AD治療領(lǐng)域帶來(lái)了希望。
但即便如此，學(xué)術(shù)界對“淀粉樣蛋白假說(shuō)”的質(zhì)疑聲依舊不斷。面對專(zhuān)家的質(zhì)疑，僅上市兩年的Aduhelm或許還無(wú)法給出準確的答案，希望這個(gè)藥物在真實(shí)世界的療效能給廣大AD患者及其家屬帶來(lái)希望。
參考文獻：
1. 張雷,范占芳,張作鵬等.阿爾茲海默癥發(fā)病機制及相關(guān)治療藥物的研究進(jìn)展[J].中國藥物化志,2021,31(06):438-446+469.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2021.06.006.
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