急性髓系白血?。ˋML）
白血病，也就是我們常說(shuō)的血癌，是由造血干細胞克隆性增殖所導致的惡性血液疾病。而急性髓系白血病是較為常見(jiàn)的白血病類(lèi)型之一，一般占急性白血病的70%~80%?；荚摷膊〉睦先耍?5歲以上）有70%會(huì )在診斷后的一年內會(huì )死亡，死亡較快并且死亡率較高。而AML的致病機制是較為復雜的，受多方面的影響，例如化學(xué)物質(zhì)、放 射性物質(zhì)、遺傳因素、基因突變、信號通路異常、表觀(guān)遺傳調控、白血病微環(huán)境或免疫失衡等。今天將通過(guò)本篇文章重點(diǎn)講述全球第一款Bcl-2抑制劑針對AML的靶向治療。
AML目前治療手段
AML常見(jiàn)的治療手段為最初始阿糖胞苷化療，后又發(fā)展為造血干細胞移植。但是使用傳統療法的患者5年總生存率（OS）都較低，60歲以下患者OS為40%，60歲以上患者5年OS更是僅為10% ~ 20%。但在過(guò)去的幾十年中，由于技術(shù)的停滯不前，所以一直也沒(méi)有更好的治療手段，但是從2016年起AML的治療迎來(lái)突破，FDA相繼批準了多款治療AML的藥物，并且有較好的臨床效果，下表為一些用于治療AML的藥物。小編通過(guò)本篇文章來(lái)著(zhù)重講述Bcl-2靶點(diǎn)與全球首 款Bcl-2抑制劑Venetoclax（維奈克拉片）。
表1部分用于治療AML藥物（引自參考文獻6）
Bcl-2靶點(diǎn)
B細胞淋巴瘤2蛋白（Bcl-2）家族具有抑制或促進(jìn)凋亡的作用，其中Bcl-2等蛋白抑制凋亡，Bax等蛋白促進(jìn)凋亡。由于Bcl-2影響細胞凋亡，所以一直是治療癌癥的主要靶點(diǎn)的研究目標，至今發(fā)現該靶點(diǎn)也已經(jīng)接近40年。Bcl-2的主要作用是調節細胞凋亡。在A(yíng)ML中Bcl-2的高表達會(huì )導致患者的康復效果較差，抗凋亡Bcl-2的過(guò)度表達將導致在化療期間AML細胞難以根除，產(chǎn)生耐藥性。
全球首 款Bcl-2抑制劑
Venetoclax
Venetoclax（維奈克拉片）是由艾伯維公司研發(fā)，2016年4月11日，經(jīng)FDA批準上市，為全球第一款Bcl-2抑制劑，該藥不僅為Bcl-2蛋白抑制劑的同類(lèi)首 創(chuàng )藥物，也是蛋白-蛋白相互作用領(lǐng)域首 個(gè)獲批的小分子藥物，具有里程碑意義。2020年12月2日，維奈克拉片在我國獲得批準，與阿扎胞苷聯(lián)合使用治療75歲以上急性髓系白血病患者。
Venetoclax對Bcl-2的BH3結合域具有高親和力，可以通過(guò)抑制AML細胞中Bcl-2的高表達，從而促進(jìn)細胞凋亡和抑制細胞增殖。Venetoclax可用于慢性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和多發(fā)性骨髓瘤的治療。目前該藥物有10 mg、50 mg以及100 mg共3種規格。初始劑量為第一周每天1次，每次20 mg，經(jīng)5周劑量爬坡后可達到每天400 mg的劑量。
（1）藥代動(dòng)力學(xué)
Venetoclax給藥后5-8小時(shí)達到最大血漿濃度，單次口服給藥后消除半衰期 范圍為17-41小時(shí)。該藥物生物利用度受食物影響，主要通過(guò)CYP3A途徑和肝 臟/糞便系統代謝。因此，嚴重肝病患者的AUC要比無(wú)肝病患者的高2.5倍左右。與中度或強 CYP3A抑制劑和誘導劑共同給藥可能需要調整劑量，應避免在劑量增加期間進(jìn)行。
（2）臨床數據
作為中國乃至于全球第一款獲批Bcl-2抑制劑，預示著(zhù)全球的急性髓系白血病治療正式來(lái)到了靶向治療的時(shí)代，而Venetoclax的臨床數據也備受關(guān)注。根據Venetoclax的臨床3期結果顯示，Venetoclax的中位OS可達到14.7個(gè)月，對照組為9.6個(gè)月，試驗達到了維奈托克的OS優(yōu)勢的主要終點(diǎn)。維奈托克還提高了CR，CR分別為36.7%和17.9%，達到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。此外，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）維奈托克為22.4個(gè)月，安慰劑組為11.5個(gè)月，達到試驗的主要終點(diǎn)。
（3）適應癥
目前Venetoclax主要獲批了三個(gè)適應癥，分別為治療染色體17p缺失異常的慢性淋巴細胞白血病二線(xiàn)藥物、聯(lián)合rituximab作為治療慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤的二線(xiàn)藥物以及聯(lián)合阿扎胞苷或地西他濱治療急性髓系白血病的一線(xiàn)藥物。
（4）耐藥性
耐藥性產(chǎn)生的機理多種多樣，并且至今也沒(méi)有完全研究透徹。AML細胞對Bcl-2抑制劑產(chǎn)生耐藥性的機制為AML細胞依賴(lài)MCL-1抗凋亡蛋白。由于Venetoclax減少了Bcl-2與BIM的結合，所以游離性BIM增加，BIM與MCL-1在MCL-1過(guò)表達的環(huán)境中結合增加，導致了BIM與BAX/BAK結合降低，從而抑制了細胞凋亡能力。
通過(guò)全基因組CRISPR/Cas9篩選結果顯示TP53、BAX和PMAIP1基因的失活也會(huì )導致AML細胞系對Venetoclax產(chǎn)生耐藥性。耐藥性的產(chǎn)生一直是我們不得不面對的問(wèn)題，可以通過(guò)聯(lián)合藥物治療或者其他方法，看是否能解決耐藥性的問(wèn)題。
（5）市場(chǎng)
Venetoclax 2018年全球銷(xiāo)售額約為3.4億美元，2021年已經(jīng)達到18.2億美元。Venetoclax雖不如伊布替尼的百億美元市場(chǎng)，但是Venetoclax的潛力也不容小覷，未來(lái)Venetoclax的巔峰很可能會(huì )突破60億美元。所以國內外公司也都在積極布局Bcl-2市場(chǎng)，爭取未來(lái)?yè)尩靡粔K蛋糕。
Venetoclax首進(jìn)醫保
Venetoclax（維奈克拉片）自從通過(guò)2022年國家醫保藥品目錄談判初審后就一直備受矚目。雖然目前我國醫保中已經(jīng)收納了一些用于治療急性髓系白血?。ˋML）的藥物，但是這些藥物都是非靶向的，急性髓系白血病的靶向藥物在Venetoclax納入醫保前一直是空白的。而通過(guò)初審后，艾伯維也表達出了十分的誠意，艾伯維公司在2022年先后兩次降價(jià)銷(xiāo)售維奈克拉，而2023年1月18日醫保目錄更新后，維奈克拉片也不出意外的正式納入醫保。
Bcl-2靶點(diǎn)布局企業(yè)
目前全球有多家公司布局Bcl-2靶點(diǎn)，我國有亞盛醫藥、百濟神州、復星醫藥以及諾誠健華等公司布局。目前亞盛醫藥的APG-2575處于領(lǐng)先地位，目前已進(jìn)行至臨床2期階段。2022年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì )年會(huì )，亞盛醫藥公布了一些APG-2575的臨床數據，其中臨床1期數據顯示，APG-2575在劑量爬升至800mg/天時(shí)仍具有良好的耐受性，下表為一些布局Bcl-2的公司以及研發(fā)進(jìn)度。
表2 部分在研Bcl-2抑制劑
總結
選擇性靶向Bcl-2過(guò)表達已被證明是一種治療AML等多種血液惡性腫瘤的有效方法方法。對于許多患者，尤其是那些患有高危疾病的患者，以維奈托克為基礎的療法比傳統的化學(xué)免疫療法更有效且耐受性更好。并且維奈托克目前也成功進(jìn)入醫保，相信用藥成本將會(huì )大幅減小。而且國內許多公司也布局了Bcl-2靶點(diǎn)，相信隨著(zhù)時(shí)間以及科學(xué)的發(fā)展，將會(huì )有更多安全、有效、價(jià)格便宜的好藥涌現。
參考文獻
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[2]Venetoclax全球第一個(gè)Bcl-2抑制劑[J]. 臨床合理用藥雜志, 2016,9(14):1.
[3]維奈托克治療慢性淋巴細胞白血病的臨床進(jìn)展.
[4]急性髓系白血病發(fā)生機制研究進(jìn)展.
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[6]馬家樂(lè ), 葛崢. 急性髓系白血病治療藥物臨床研究新進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2022(006):046.
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