近日，在首爾大學(xué)藥學(xué)院召開(kāi)了第27屆有機合成學(xué)會(huì )，三場(chǎng)主題演講聚焦ADC藥物平臺，PROTAC降解劑進(jìn)展和DEL技術(shù)助力新藥研發(fā)。下面和大家分享一下講座精華和筆者的一些感想。

       關(guān)鍵詞：ADC

       第一位發(fā)言的是來(lái)自韓國Aptis公司的金博士（Joo-Hwan Kim），演講主題為：新一代抗體-藥物共軛(ADC)技術(shù)抗體結合位點(diǎn)的選擇性結合。內容主要是基于已發(fā)表的論文：通過(guò)鄰近驅動(dòng)的S到N?；D移反應對治療性抗體進(jìn)行位點(diǎn)選擇性抗體-藥物偶聯(lián)。

       圖1 ADC新技術(shù)論文

       圖片來(lái)源：參考資料1

       該項目，研究了一種將藥物附著(zhù)到抗體上以產(chǎn)生抗體-藥物偶聯(lián)物的新方法。

       研發(fā)人員使用一種特殊的肽和一種名為AbClick-1的化學(xué)物質(zhì)，比以前更可控的方式將藥物附著(zhù)在抗體上。

       他們建立的AbClickPro是一種新型交聯(lián)劑技術(shù)，用于使用基于硫酯的無(wú)痕交聯(lián)方法進(jìn)行位點(diǎn)特異性IgG偶聯(lián)。

       該技術(shù)可用于生成具有95%收率的功能化抗體，并已用于創(chuàng )建兩種類(lèi)型的接頭：可逆的T-VC-DM1和T-nc-DM1。使用該技術(shù)生成的ADC在HER2/ν陽(yáng)性細胞系和異種移植小鼠模型中顯示出顯著(zhù)的細胞毒 性和腫瘤抑制作用。AbClickPro為ADC治療開(kāi)發(fā)中穩健的化學(xué)、制造和控制提供了極好的機會(huì )。

       圖2 通過(guò)S到N的?；D移進(jìn)行位點(diǎn)特異性抗體-藥物共軛的策略

       圖片來(lái)源：參考資料2

       筆者順便調查了一下Aptis公司的背景：

       Abtis成立于2016年，旨在開(kāi)發(fā)抗體位點(diǎn)特異性抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)源技術(shù)，并開(kāi)發(fā)ADC療法。Abtis的ADC平臺技術(shù)是一種創(chuàng )新的專(zhuān)有鏈接器平臺技術(shù)，在可擴展性和CMC方面具有巨大優(yōu)勢。

       目前，Abtis正在自主構建多種抗癌ADC管線(xiàn)，同時(shí)也通過(guò)開(kāi)放式創(chuàng )新與多家抗體研發(fā)生物公司和藥物研發(fā)制藥公司合作開(kāi)展ADC聯(lián)合研究。

       2021年1月，Abtis吸引了價(jià)值150億韓元（約8千萬(wàn)人民幣）的B輪投資，并計劃借此進(jìn)一步加速ADC的開(kāi)發(fā)。

       2021年12月，Aptis宣布與CDMO公司GenScript ProBio進(jìn)行合作，用于臨床前CMC開(kāi)發(fā)以及ADC產(chǎn)品抗體的臨床和商業(yè)生產(chǎn)，合作開(kāi)發(fā)的ADC藥物針對的靶點(diǎn)是Claudin-1。

       此蛋白是Claudin蛋白家族的重要成員，Claudin18.2主要在胃上皮細胞中表達，并在胃癌、胰 腺癌、乳腺癌、結腸癌和肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中高度表達。

       去年11月，Aptis宣布和全球最大的CDMO公司Lonza合作，將aptis開(kāi)發(fā)的“AppClick”平臺技術(shù)，納入Lonza開(kāi)發(fā)抗體結合候選藥物的定制化解決方案工具箱。

       AbClick利用一種環(huán)肽與mAb的特定部位結合，由于連接劑與附近的賴(lài)氨酸建立了異肽鍵，提高了穩定性和抗裂解性，導致小分子與抗體結后之后的ADC藥物更精確。

       圖3 Aptis官網(wǎng)介紹AbClick平臺的優(yōu)點(diǎn)

       圖片來(lái)源：官網(wǎng)截圖

       關(guān)鍵詞：PROTAC

       第二位嘉賓是來(lái)自韓國化學(xué)研究所的黃教授（Hwang Jong-yeon），他的發(fā)言主題是靶向蛋白降解（TPD）：為小分子藥物鋪平道路。

       黃博士在韓國西江大學(xué)化學(xué)研究所攻讀五年碩博課程。畢業(yè)后在美國圣裘德兒童研究醫院學(xué)習化學(xué)生物學(xué)，并在韓國巴斯德研究所學(xué)習傳染病治療兩年。2013年調入韓國化學(xué)研究所生物制藥研究本部，現任下一代醫學(xué)研究中心蛋白水解誘導劑負責人。

       他在回答觀(guān)眾關(guān)于PROTAC如何達到理想活性的提問(wèn)中，強調了PROTAC研究時(shí)靶點(diǎn)不同，降解劑的活性會(huì )千差萬(wàn)別。

       在針對A靶點(diǎn)時(shí)合成4個(gè)化合物就找到了50nM左右的苗頭化合物，而另一個(gè)靶點(diǎn)合成了超過(guò)300個(gè)protac也沒(méi)有找到低于10微摩的降解劑。所以他建議還是按照不同的靶向蛋白小分子連接長(cháng)度為6個(gè)、9個(gè)、12個(gè)碳鏈的linker，再?lài)L試CRBN或者VHL的E3水解酶結合子，合成20個(gè)左右的protac測一批活性。如果不行建議直接放棄，換一個(gè)靶點(diǎn)。

       另外，PROTAC和分子膠水降解靶向的蛋白質(zhì)時(shí)，在動(dòng)物實(shí)驗中老鼠模型安全性沒(méi)問(wèn)題，但在猴子模型會(huì )有毒副作用的情況也很常見(jiàn)，需要注意。

       黃博士最后還強調，近期已有研究報道了PROTAC也產(chǎn)生了耐藥性所以，對新型E3水解酶結合化合物的需求很大。

       筆者多次聆聽(tīng)黃博士的PROTAC報告，每次都深入淺出，也指出目前PROTAC的種種挑戰，以及分子膠水的潛在機遇。

       基于蛋白質(zhì)分解靶向嵌合體（PROTAC）策略的蛋白質(zhì)降解已經(jīng)成為一種很有前途的藥物發(fā)現方法。PROTAC小分子降解劑通過(guò)降低疾病組織中的目標蛋白水平，可以實(shí)現比傳統小分子抑制劑更徹底的目標抑制，預計治療效果更好。

       目前為止，已經(jīng)報道了一些類(lèi)別的PROTAC AR降解劑。

       2008年，耶魯大學(xué)的PROTAC創(chuàng )始人Crews等人報道了一類(lèi)AR降解劑的設計，使用配體來(lái)招募MDM2 E3連接酶。

       2017年，Naito等人報道了特異性和非遺傳性IAP依賴(lài)性蛋白清除劑（SNIPER）化合物，該化合物使用配體招募細胞凋亡蛋白抑制劑1（cIAP1）E3連接酶降解AR。Salami等人報道ARCC-4是一種強效的AR降解劑，通過(guò)招募VHL-1/cullin 2 E3連接酶復合物而運作。

       王教授實(shí)驗室報告了通過(guò)招募VHL-1/cullin 2 E3連接酶復合物發(fā)現的強效AR降解劑。

       Takwale等人報告發(fā)現TD-802是一種有效的AR降解劑，具有良好的肝 臟微粒體穩定性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。來(lái)自Arvinas的科學(xué)家在專(zhuān)利和專(zhuān)利申請中披露了許多類(lèi)PROTAC AR降解劑，并將ARV-110推進(jìn)到臨床開(kāi)發(fā)。

       圖4 AR抑制劑和PROTAC AR降解劑

       圖片來(lái)源：韓欣博士JMC綜述論文

       關(guān)鍵詞：DEL

       第三位演講嘉賓是來(lái)自浦項工大的林教授（Hyun‐Suk Lim）演講主題是：基因編碼庫技術(shù)（DEL）用于藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)展，局限性及解決方法。

       林教授是韓國浦項科技大學(xué)（POSTECH）化學(xué)和先進(jìn)材料科學(xué)部的教授。他已經(jīng)發(fā)表了多篇關(guān)于DNA編碼的各種化合物組合庫的論文，如大環(huán)庚烷、雙環(huán)庚烷和吡咯并[2,3-d]嘧啶為核心構建的DEL化合物庫。這些DEL庫有助于通過(guò)篩選大量具有生物目標的分子來(lái)發(fā)現新型候選藥物。

       DNA編碼的組合庫是小分子的集合，這些小分子附著(zhù)在編碼其化學(xué)結構的單個(gè)DNA序列上。它們有助于通過(guò)篩選大量具有生物目標的分子來(lái)發(fā)現新型候選藥物。這些分子可以通過(guò)使用與DNA兼容的化學(xué)反應或使用天然或合成的構件（如氨基酸或蛋白酶）來(lái)合成。

       林教授介紹說(shuō)GSK公司內部約30%的項目使用DEL技術(shù)來(lái)尋找潛在候選藥物。這項技術(shù)可以在數千萬(wàn)甚至上億個(gè)化合物中找到小于1微摩的先導化合物，目前中國的CDMO公司包括藥名康德和成都先導的DEL定制服務(wù)也很有名。但DEL由于使用DNA需要在水溶液中反應所以無(wú)法使用對水敏感的化學(xué)反應。

       林教授團隊設計了一種基于納米粒子的體系可以解決傳統DE化合物庫的局限性。

       筆者也調查了一些通過(guò)DNA編碼庫技術(shù)發(fā)現藥物的例子。

       •GSK-2256294，一種可溶性環(huán)氧化物水解酶的強效抑制劑，它是慢性阻塞性肺病的潛在治療藥物；

       •GSK-3326595，一種蛋白精氨酸甲基轉移酶5的選擇性抑制劑，是一種潛在的癌癥治療藥物；

       •PF-06650833，一種白細胞介素-1受體相關(guān)激酶4的抑制劑，是治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和其他炎癥性疾病的潛在藥物；

       •PF-06747775，一種白細胞介素-4受體α的抑制劑，是一種治療哮喘和其他過(guò)敏性疾病的潛在藥物。

       另外，查爾斯河國際實(shí)驗室和旗艦公司的先鋒藥品公司已經(jīng)達成協(xié)議，使用Logica，一個(gè)利用DNA編碼庫的人工智能平臺，來(lái)發(fā)現各種目標的新型藥物。

       小   結

       PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimera的縮寫(xiě)，它是一種可以通過(guò)招募E3泛素連接酶來(lái)誘導目標蛋白降解的分子。

       ADC是Antibody-Drug Conjugate的縮寫(xiě)，它是一種由抗體和細胞毒 藥物連接而成的分子，可以將藥物選擇性地傳遞給表達目標抗原的細胞。

       DEL是指DNA編碼庫，這是一種分子集合，包含連接在DNA標簽上的小分子，這些標簽編碼其化學(xué)結構，可以使用DNA測序對生物目標進(jìn)行篩選。

       這些技術(shù)的市場(chǎng)分析是復雜和動(dòng)態(tài)的，因為它們仍處于早期開(kāi)發(fā)階段，面臨著(zhù)各種挑戰，如特異性、穩定性、毒 性和可擴展性。

       這些技術(shù)的一些各自研發(fā)痛點(diǎn)是：

       為PROTAC設計尋找合適的E3連接酶和連接物；為ADC設計優(yōu)化藥物與抗體的比例和結合部位；為DEL設計開(kāi)發(fā)高效的合成和篩選方法。

       解決這些問(wèn)題的關(guān)鍵，筆者認為核心還是要扎根有機合成。

       參考資料：

       1.會(huì )議資料

       https://www.ksosnet.or.kr/_files/ugd/4d1872_33d525f7892b46a5ae26bcc7a7623617.pdf

       2.ADC新進(jìn)展論文

       https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.2c00084

       3.Aptis與Lonza合作新聞

       https://www.genengnews.com/topics/bioprocessing/antibody-drug-conjugates-form-basis-of-lonza-and-abtis-collaboration/

       4.黃教授Reseachgate頁(yè)面

       https://www.researchgate.net/profile/Jong-Yeon-Hwang

       5.TD-802雄激素受體降解劑介紹https://www.medchemexpress.com/td-802.html

       6.藥智網(wǎng)：兩次獲得諾獎的“釣魚(yú)男孩”，如何從數十億分子中“釣出”新藥？