作為男性，世界公認患病率最高的當屬肺癌，而作為女性，與肺癌并列“最富錢(qián)景”的疾病則應當是乳腺癌，全球范圍內超200億美元的市場(chǎng)規模，也成為了無(wú)數藥企的必爭之地。

       而另一方面，近年來(lái)全球ADC藥物在研管線(xiàn)靶點(diǎn)雖呈現出多樣化發(fā)展的趨勢，但目前主要集中在HER2靶點(diǎn)，比例高達38.4%，遠超其他ADC靶點(diǎn)藥物，且適應癥95%在腫瘤領(lǐng)域，包括乳腺癌，胃癌等。

       當乳腺癌遇上HER2-ADC賽道，又將爆發(fā)出怎樣的增量市場(chǎng)？

       十年征途，劍在弦上

       近日，國內HER2 ADC賽道再傳喜訊。浙江醫藥宣布，其旗下新碼生物的 HER2 ADC 藥物ARX788 用于治療 HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性乳腺癌的隨機、開(kāi)放、對照、II/III 期多中心臨床研究期中分析已達到預設的有效性標準，浙江醫藥已經(jīng)向 CDE 提交溝通申請，申請提前終止研究并遞交新藥上市申請。

       ARX788為新一代采用非天然氨基酸技術(shù)實(shí)現定點(diǎn)偶聯(lián)的HER2-ADC藥物，用于治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌和胃癌等。

       ARX788研發(fā)歷程

       圖片來(lái)源：新碼生物官網(wǎng)

       2013年浙江醫藥與ARX788的原研企業(yè)Ambrx達成合作，獲取其大中華區開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利，后將其讓給子公司新碼生物，之后，ARX788在新碼生物手里開(kāi)始長(cháng)達十年的研發(fā)征程。

       2015年6月，新碼生物完成ARX788的三批中試和臨床前研究。

       2016年ARX788在澳洲完成首例患者給藥。

       2017年啟動(dòng)單藥治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的I期臨床研究，該臨床研究已達到研究終點(diǎn)，部分受試者還在持續接受后續治療。

       2019年啟動(dòng)單藥治療HER2陽(yáng)性晚期轉移性胃癌及胃食管連接部腺癌患者的I期臨床研究，該臨床研究在包括中山大學(xué)腫瘤防治中心等在內的5家研究中心同時(shí)開(kāi)展，目前該試驗已順利完成。

       2020年進(jìn)入乳腺癌II/III期臨床研究，該臨床研究正在包括復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院等在內的86家研究中心同時(shí)開(kāi)展，國內入組440人，適應癥為：HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線(xiàn)治療。

       2021年進(jìn)入胃癌II/III期臨床研究，該臨床研究正在包括中山大學(xué)腫瘤防治中心等在內的104家研究中心同時(shí)開(kāi)展，被納入突破性治療品種。

       在2022年12月，新碼生物公示臨床階段產(chǎn)品ARX788的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌 II期研究結果。結果顯示客觀(guān)緩解率ORR為71.4%（5/7），確認的ORR為57.1%（4/7），疾病控制率DCR為100%，中位ARX788治療時(shí)間為7.2個(gè)月。

       這就表明ARX788在接受過(guò)T-DM1治療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中表現出優(yōu)秀的抗腫瘤活性，此前針對HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的I期臨床研究也表明，針對既往接受過(guò) T-DM1 和 DS-8201 治療失敗的患者，ARX788 仍能帶來(lái)臨床緩解。此外ARX788安全性方面也是可控的，沒(méi)有報告與藥品有關(guān)的嚴重不良反應，沒(méi)有報告肺炎/間質(zhì)性肺部疾病。

       亮眼的實(shí)驗數據也為其提前終止研究并遞交新藥上市申請奠定了堅實(shí)的基礎，如果進(jìn)展順利，ARX788將成為首 款國產(chǎn)乳腺癌HER2 ADC藥物。

       然而，就在去年，ARX788卻險些慘遭“拋棄”。

       2022年10月基于對管線(xiàn)策略的重新審視，ARX788 的原研公司Ambrx由于過(guò)戰略重組和業(yè)務(wù)更新，終止了這一項目的海外開(kāi)發(fā)，全球范圍內只保留中國區的開(kāi)發(fā)，一時(shí)ARX788成了Ambrx的“棄兒”。

       還好值得慶幸的是，新碼生物在此情況下并沒(méi)有放棄，在A(yíng)mbrx按下暫停鍵的5個(gè)月后，ARX788很為新碼生物爭氣，即將成功撞線(xiàn)為其十年征途畫(huà)上圓滿(mǎn)句號。

       前有猛虎，后有追兵

       就在浙江醫藥向CDE提交提前終止ARX788研究并遞交新藥上市申請的前幾天，NMPA官網(wǎng)最新公示，阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的注射用Enhertu（DS-8201）已正式在中國獲批上市，獲批適應癥是適用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者，這對于中國乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，著(zhù)實(shí)是一個(gè)重磅喜訊。

       至此，國內上市的有三款靶向HER2 ADC藥物，分別是羅氏的Kadcyla（TDM-1）、第一三共的Enhertu（DS-8201）、榮昌生物的維迪西妥單抗（RC48），其中Kadcyla和Enhertu的獲批適應癥涵蓋乳腺癌，而RC48的獲批適應癥是用于治療至少接受過(guò)2種系統化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌患者，并非乳腺癌。所以，顯而易見(jiàn)，目前在國內乳腺癌HER2 ADC賽道盡是外研藥的天下。

       在DS-8201獲批上市前，國內大部分藥企對標的都是第二代ADC藥物羅氏的T-DM1，做me too或me better產(chǎn)品。目前在乳腺癌治療領(lǐng)域，根據全球乳腺癌用藥銷(xiāo)售情況來(lái)看，作為全球首 款被批準用于實(shí)體瘤的ADC藥物，T-DM1的銷(xiāo)售額仍占半壁江山，暫時(shí)依舊是“霸主”地位。但第三代ADC藥物DS-8201的強勢發(fā)展，已經(jīng)把第二代ADC藥物拍倒在了沙灘上，至少數據上顯示，近年來(lái)T-DM1銷(xiāo)售額增長(cháng)緩慢，甚至出現下滑。

       而從目前的市場(chǎng)反饋來(lái)看，DS-8201可謂下山猛虎，甚至堪稱(chēng)HER2 ADC的天花板。目前DS-8201獲批的適應癥已有HER2陽(yáng)性乳腺癌二、三線(xiàn)治療以及HER2低表達乳腺癌的治療，尤其是其在HER2低表達乳腺癌中的應用，使DS-8201成為第一款用于HER2低表達乳腺癌的療法，這一點(diǎn)上相當于重新定義了乳腺癌亞型的分類(lèi)標準及治療方式，具有劃時(shí)代意義。

       同時(shí)，除了乳腺癌，DS-8201在治療表達HER2的胃癌、不可切除的晚期或轉移性非小細胞肺癌等其它癌癥類(lèi)型中也表現出良好的療效。根據第一三共的2022財報，該藥2022年銷(xiāo)售額為約合12.38億美元，同比上漲超190%（2021年約合4.26億美元），增長(cháng)顯著(zhù)。

       而回到ARX788上，DS-8201的早一步登錄中國市場(chǎng)，一定程度上對ARX788的上市后銷(xiāo)售份額或將產(chǎn)生不利影響。同時(shí)，更不容樂(lè )觀(guān)的是，僅國內領(lǐng)域也有多款乳腺癌HER2 ADC已經(jīng)處在臨床III期，根據浦銀國際研究院披露的資料，目前處于臨床試驗階段的國產(chǎn)乳腺癌HER2 ADC管線(xiàn)達15條，其中5條管線(xiàn)處于 III 期臨床（榮昌生物的RC48、恒瑞醫藥的SHR-A1811、復興醫藥的FS-1502 等），另8條管線(xiàn)處于II期臨床，賽道競爭趨于白熱化。

       國內主要治療乳腺癌的HER2 ADC競爭格局

       圖片來(lái)源：浦銀國際

       僅從表面上來(lái)看，似乎已經(jīng)有了當初PD-1的市場(chǎng)局面，雖ARX-788能在眾多競爭對手中“脫穎而出”確是其優(yōu)勢所在，也是國內最可能斬獲首 個(gè)收獲期的國產(chǎn)乳腺癌HER2 ADC藥物，但面臨的“前后猛虎，后有追兵”的擁擠賽道，勢必不輕松。

       好在再強的競爭對手，也會(huì )有弱點(diǎn)。DS-8201的有效載荷DXd在療效出眾的同時(shí)，也在臨床試驗中表現出喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的胃腸道毒 性特征。除此之外，近期發(fā)表于ESMO Open的一項研究再次示警：盡管DS-8201帶來(lái)了可觀(guān)的生存獲益，但會(huì )引起間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎重大不良事件。

       因此，就算是DS-8201或許并非無(wú)懈可擊，這也給ARX788的未來(lái)發(fā)展留下很大的遐想空間。另外，此前ARX788 針對HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的I期臨床研究也表明，針對既往接受過(guò) T-DM1 和 DS-8201 治療失敗的患者，ARX788仍能帶來(lái)臨床緩解。相信ARX788在保證療效的同時(shí)盡可能提升安全性，超越DS-8201也是有可能的。

       結 語(yǔ)

       是騾子是馬得拿出來(lái)遛遛，只有在臨床試驗和臨床實(shí)踐中見(jiàn)真章。ARX788顯而易見(jiàn)在HER2 ADC賽道捷足先登，即將帶領(lǐng)國產(chǎn)HER2 ADC藥物開(kāi)啟新時(shí)代。

       ARX788這個(gè)曾經(jīng)的“棄兒”，或將成為國內乳腺癌HER2 ADC領(lǐng)域未來(lái)的“寵兒”，在中國這塊新藥沃土開(kāi)花結果，讓我們拭目以待。

       參考資料：

       1.新碼生物官網(wǎng)

       2.《終于等到你！乳腺癌ADC藥物DS-8201首次在中國獲批》乳腺癌互助圈，2023年2月25日

       3.《HER2 ADC 競爭加劇，安全性和定價(jià)或是維迪西妥關(guān)鍵優(yōu)勢》浦銀國際研究院，2023年2月27日

       4.《DS-8201“猛虎在前”，HER2 ADC賽道正愈發(fā)激烈？榮昌、樂(lè )普、恒瑞、科倫爭相突圍》美柏醫健，2022年12月27日