甲流再度來(lái)襲，多地已發(fā)布預防甲流的提醒，奧司他韋再度被搶斷貨。但事實(shí)上，奧司他韋并不是對抗流感的唯一解藥。2022年12月，我國《成人流行性感冒診療規范急診專(zhuān)家共識（2022版）》發(fā)布，共識新增推薦了包括瑪巴洛沙韋片在內的抗流感病毒 藥物，為流感治療帶來(lái)更多選擇。

       作為近20年來(lái)出現的全新機制抗流感藥，瑪巴洛沙韋在藥效和用藥便捷性上似乎較奧司他韋更勝一籌。在一輪又一輪流感來(lái)襲之下，瑪巴洛沙韋能否復制奧司他韋“60億”銷(xiāo)售神話(huà)？

       優(yōu) 勢 明 顯

       瑪巴洛沙韋是一種創(chuàng )新的Cap依賴(lài)型核酸內切酶抑制劑，是目前獲批治療流感的首 個(gè)、也是唯一一個(gè)單劑量口服抗甲型與乙型流感藥物。

       瑪巴洛沙韋化學(xué)式

       來(lái)源：藥渡數據

       其原研藥企為日本鹽野義，2016年，羅氏制藥與鹽野義達成合作，加入瑪巴洛沙韋的研發(fā)和商業(yè)推廣工作；2018年2月和10月，該藥先后在日本和美國獲批上市；2021年4月，成功登陸中國，商品名為速福達，適應癥為用于治療12周歲及以上急性無(wú)并發(fā)癥的流感患者；同年12月成功進(jìn)入新版醫保目錄。

       作 用 機 制 方 面

       瑪巴洛沙韋是一種前藥，口服后可在腸上皮細胞、血液和肝 臟中經(jīng)芳基乙酰胺脫乙酰酶水解為具有抗流感病毒活性的巴洛沙韋，巴洛沙韋再通過(guò)與Cap-依賴(lài)性核酸內切酶結合來(lái)抑制病毒增殖，發(fā)揮抗病毒作用。

       圖片來(lái)源：羅氏官網(wǎng)

       臨 床 數 據 方 面

       臨床數據方面，既往健康的急性無(wú)并發(fā)癥流感患者中進(jìn)行的CAPSTONE-1臨床結果顯示，瑪巴洛沙韋在既往健康患者中有效且耐受性良好。相較于安慰劑，服用瑪巴洛沙韋的患者的癥狀改善時(shí)間可以縮短26.5小時(shí)（安慰劑80.2h VS 瑪巴洛沙韋53.7h），退熱時(shí)間可以縮短17.5小時(shí)（安慰劑42h VS 瑪巴洛沙韋24.5h）。

       在流感并發(fā)癥高風(fēng)險患者中進(jìn)行的CAPSTONE-2臨床試驗中，瑪巴洛沙韋也顯示出有效性，且可減少并發(fā)癥的發(fā)生。相較于安慰劑，服用瑪巴洛沙韋的高風(fēng)險患者的癥狀改善時(shí)間可以縮短29.1小時(shí)（安慰劑102.3h VS 瑪巴洛沙韋73.2h）。

       相較于奧司他韋，瑪巴洛沙韋具有諸多獨特的優(yōu)勢

       與奧司他韋需要5天的用藥周期相比，瑪巴洛沙韋全程只需一次服藥就能使病毒在24小時(shí)內停止排毒，縮短傳染期并大幅減少流感癥狀持續時(shí)間。此外，瑪巴洛沙韋還能夠治療對奧司他韋產(chǎn)生抗性的病毒株和禽流感病毒株。

       擁有諸多優(yōu)勢的瑪巴洛沙韋，能否超越奧司他韋，再創(chuàng )輝煌？

       輝 煌 難 續 ？

       回顧歷史，我們發(fā)現，奧司他韋成為抗流感大單品其實(shí)具有時(shí)代的偶然性。

       磷酸奧司他韋(Oseltamivirphosphate)是最早由吉列德發(fā)現的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑藥物，對流感A型和B型病毒均有效。1996年03月30日，羅氏以總價(jià)5億美元的價(jià)格獲得與吉列德共同開(kāi)發(fā)奧司他韋的權益。1999年09月21日，奧司他韋在瑞士首次獲批上市，成為首 個(gè)口服優(yōu)效的抗流感藥物，用于治療流感病毒感染；10月27日，奧司他韋在美國上市。由于2005年流感大爆發(fā)，在專(zhuān)利未到期的情況下，羅氏受到多國政府強制許可開(kāi)放奧司他韋的專(zhuān)利授權。

       2006年，羅氏授權磷酸奧司他韋API合成工藝的專(zhuān)利給東陽(yáng)光藥，使其成為國內第二家，也是僅有的兩家?jiàn)W司他韋生產(chǎn)商。后來(lái)東陽(yáng)光藥的奧司他韋仿制藥“可威”（商品名），幾乎壟斷了國內奧司他韋市場(chǎng)。

       2013年起，東陽(yáng)光藥便成為中國奧司他韋品類(lèi)的最大銷(xiāo)售商，且自2016年，可威穩占中國奧司他韋市場(chǎng)份額85％以上，始終占據國內市場(chǎng)主導地位。

       由于2019年再次爆發(fā)夏季流感，奧司他韋的出貨量迅猛增加，達到了歷史最高峰。根據東陽(yáng)光藥2019年年報顯示，其當年總營(yíng)收62.24億元，同比增長(cháng)147.9%。其中，核心產(chǎn)品可威顆粒、可威膠囊合計銷(xiāo)售額近60億元，占總營(yíng)收比例高達95.33%，同比增長(cháng)超過(guò)150%。同時(shí)，可威市占率也進(jìn)一步提高，增長(cháng)至90%以上。

       來(lái)源：東陽(yáng)光藥官網(wǎng)

       不過(guò)隨著(zhù)新冠疫情的到來(lái)，奧司他韋的銷(xiāo)量遭遇斷崖式下跌。

       2020年，可威銷(xiāo)售額合計約20.68億元，較2019年大幅下降61%；2021年，可威銷(xiāo)售額再度萎縮，年銷(xiāo)售額僅5.54億元，比2020年再下降73.19%。

       更加雪上加霜的是，2022年，奧司他韋遭遇集采，東陽(yáng)光藥選擇斷臂求生，報出0.99元/粒的最 低價(jià)中標，降幅高達90%以上。不過(guò)就在眾人對其前景感到擔憂(yōu)的時(shí)候，流感的再次來(lái)襲讓人看到了東陽(yáng)光藥這一策略的高明之處。

       第七批集采約定的75mg奧司他韋膠囊共需1446萬(wàn)粒，即使按集采最高價(jià)、江蘇諾泰奧塞諾公司報出的每一粒2.7元計算，這點(diǎn)采購量按比例分給10家藥企，每家也就分到兩三百萬(wàn)元的采購額。對那些奧司他韋專(zhuān)利到期后才進(jìn)入市場(chǎng)的藥企里說(shuō)，無(wú)法做到比東陽(yáng)光藥更低的成本價(jià)。

       種種原因疊加，導致奧司他韋雖已進(jìn)入了國家集采，但供貨主力依然只有東陽(yáng)光藥一家。

       因此可以說(shuō)，目前階段，有奧司他韋的存在，瑪巴洛沙韋就沒(méi)有爆發(fā)的理由。

       由于是難得的抗流感新藥，羅氏將瑪巴洛沙韋定價(jià)標得很高。在國外市場(chǎng)上，瑪巴洛沙韋10mg/10片/盒規格售價(jià)為400美元，國內20mg/2片/盒售價(jià)為498元。進(jìn)入醫保后，瑪巴洛沙韋價(jià)格下降，不過(guò)20mg/2片/盒規格的售價(jià)依然在222元左右。

       還有重要的一點(diǎn)是，由于瑪巴洛沙韋臨床應用數據不足，目前沒(méi)有兒童適應癥，而兒童又恰恰是流感的高發(fā)群體，因此在循證醫學(xué)以及醫生的用藥習慣方面，瑪巴洛沙韋還不太成熟。

       根據藥渡數據，2022年，瑪巴洛沙韋在中國的銷(xiāo)量?jì)H為1600萬(wàn)元左右。

       如 鯁 在 喉

       由于原研瑪巴洛沙韋上市時(shí)間短，因此目前國內布局瑪巴洛沙韋仿制藥的企業(yè)較少。但這并不意味著(zhù)沒(méi)有藥企發(fā)起仿制挑戰。

       2022年10月，國家藥監局批準了石藥集團子公司石藥歐意的瑪巴洛沙韋片仿制藥（批準文號：準字H20223746），距離原研藥在中國的獲批僅僅過(guò)去一年半的時(shí)間。

       這一獲批也引得羅氏十分緊張，可能還帶點(diǎn)憤怒。在仿制藥獲批消息公布之后，羅氏迅速作出回應，在官方微信公眾號發(fā)布《針對歐意藥業(yè)有限公司瑪巴洛沙韋片仿制藥獲批事宜的聲明》，聲明直言歐意公司的行為已對羅氏就瑪巴洛沙韋片的后續研發(fā)和商業(yè)化工作帶來(lái)了極大干擾。

       羅氏在上述聲明還稱(chēng)：速福達及其活性成分受第ZL201180056716.8號中國發(fā)明專(zhuān)利的保護。該專(zhuān)利涉及化合物專(zhuān)利，效力穩定，有效期直至2031年9月21日屆滿(mǎn)終止。歐意公司仿制藥獲得國家藥品監督管理局的批準并不意味著(zhù)歐意公司可以以生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)為目的制造、銷(xiāo)售或許諾銷(xiāo)售其仿制藥瑪巴洛沙韋片，否則將構成對上述專(zhuān)利的侵權。對于歐意公司申請仿制藥上市的行為，羅氏已經(jīng)提起專(zhuān)利鏈接訴訟。

       但事實(shí)上，根據相關(guān)法律法規，在原研藥專(zhuān)利期內，其他廠(chǎng)商可以就仿制藥進(jìn)行申請上市審批。不過(guò)石藥歐意似乎無(wú)意生產(chǎn)瑪巴洛沙韋仿制藥，因此羅氏也只能發(fā)發(fā)牢騷，不了了之。

       圖片來(lái)源：羅氏制藥官微

       在抗流感領(lǐng)域，過(guò)去十幾年來(lái)，一直鮮有藥企投入巨資研發(fā)，因此目前已上市的抗流感藥物也僅有寥寥幾款，根據《成人流行性感冒診療規范急診專(zhuān)家共識（2022版）》推薦，除了奧司他韋和瑪巴洛沙韋，還有扎那米韋、帕拉米韋、阿比多爾和法維拉韋。

       在研新藥方面，全球范圍內，包括楊森的核酸內切酶抑制劑JNJ-5806、鹽野義的核酸內切酶抑制劑AL-794等；國內方面，在研產(chǎn)品包括眾生睿創(chuàng )ZSP1273、珍寶島藥業(yè)/恒諾康醫藥的注射用HNC042、青峰醫藥/銀杏樹(shù)的GP681、太景醫藥的核酸內切酶抑制劑TG-1000、征祥醫藥的抗流感新藥ZX-7101A、安帝康生物的ADC189以及中國藥科大學(xué)抗病毒1類(lèi)新藥黃芩素（天然藥物衍生）等。其中，眾生睿創(chuàng )ZSP1273片正開(kāi)展用于預防和治療甲型流感及人禽流感的III期臨床研究。

       全球范圍內部分抗流感在研產(chǎn)品情況

       圖片來(lái)源：藥渡數據

       當然，羅氏也沒(méi)閑著(zhù)。

       2月17日，國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，羅氏的瑪巴洛沙韋干混懸劑的上市申請擬納入優(yōu)先審評，適用于兒童單純性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并發(fā)癥高風(fēng)險的患者。

       這意味著(zhù)瑪巴洛沙韋在擴展至兒童適用范圍已經(jīng)指日可待。

       結 語(yǔ)

       瑪巴洛沙韋目前還處于宣傳推廣階段，未來(lái)隨著(zhù)上市后臨床數據的完善，適用兒童適應癥范圍的擴大，或許超越奧司他韋也不是不可能的事。但是另一方面，諸多在研產(chǎn)品的不斷趕來(lái)，似乎也正在預示著(zhù)在廣闊的抗流感藥市場(chǎng)，未來(lái)再也無(wú)法一家獨大了。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。

       特別提醒：如有不適，請及時(shí)就醫，切勿自行用藥。

       參考資料

       1、《超級抗流感病毒創(chuàng )新藥正式在中國獲批，僅需一次，快速緩解流感癥狀》，醫學(xué)界感染頻道，2021-5-1

       2、《石藥歐意首仿剛獲批就被原研藥企起訴，業(yè)內：相關(guān)投入支出存在較大差距》，21世紀經(jīng)濟報道，2022-10-20