在創(chuàng )新藥"內卷"時(shí)代，CADD/AIDD作為目前生物醫藥領(lǐng)域火熱的前沿技術(shù)，為藥物發(fā)現與開(kāi)發(fā)帶來(lái)了極大的助力，它們會(huì )是新藥研發(fā)"反內卷"的破局者嗎？2月24日，由維亞生物舉辦的維亞醫藥觀(guān)"CADD到AIDD，創(chuàng )新破內卷？"沙龍同步線(xiàn)上線(xiàn)下成功舉辦，定向邀請了維亞科學(xué)家、學(xué)術(shù)界專(zhuān)家、AI制藥企業(yè)創(chuàng )始人及研發(fā)代表，共同把脈CADD/AIDD發(fā)展動(dòng)向，探討如何開(kāi)啟創(chuàng )新藥研發(fā)新范式。

       維亞生物生物部高級主任錢(qián)玥博士

       計算機輔助的藥物設計（CADD）——為藥物設計按下快進(jìn)鍵

       都說(shuō)ChatGPT人工智能顛覆了大家對AI的看法，但這背后計算工具功不可沒(méi)。錢(qián)玥博士以此為出發(fā)點(diǎn)，介紹了CADD如何幫助藥物化學(xué)團隊快速推進(jìn)藥物設計流程，并通過(guò)實(shí)踐案例深入闡述了CADD中那些至關(guān)重要的計算工具在具體場(chǎng)景中的落地。以CFD靶點(diǎn)為例，在藥物設計前期，數據收集是第一步，對于給定的基因，首先需要在數據庫中收集并整合已有的結構信息、骨架的分析及活性數據等，以幫助后續研究快速了解啟動(dòng)。然后，維亞CADD團隊一般會(huì )通過(guò)SiteMap、Binding response以及Cosolvent MD從零開(kāi)始尋找結合位點(diǎn)，再基于自有的超算中心平臺，結合維亞200k結構多樣性化合物庫進(jìn)行高通量虛篩，接著(zhù)通過(guò)分子生成對此前得到的小分子進(jìn)行一系列的迭代，從而篩選出比較有潛力的骨架。此外，從頭設計也是維亞尋找苗頭化合物及先導化合物的強有力工具，CADD團隊從已發(fā)表的藥物分子研究中提煉出其藥效團模型，并且可以結合分子生成及小分子片段的連接，設計出一整套自動(dòng)化De novo設計的流程。進(jìn)入先導化合物優(yōu)化階段，對于計算化學(xué)來(lái)說(shuō)，最重要的步驟在于做自由能微擾，也就是計算某一分子從A轉變到B的自由能變化，得到結果后再與藥化團隊合作，以展開(kāi)后續的優(yōu)化。在此她強調道，對比薛定諤的模塊，維亞自有的自由能微擾對應自由能變化（dG）誤差在1kcal/mol之內，可信度較高。

       中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員鄭明月博士

       基于A(yíng)I的藥靶相互作用預測

       藥物靶標相互作用預測一直是藥物設計的核心和難點(diǎn)問(wèn)題，那么如何解決這一難題？鄭明月博士提出了藥物-靶標作用識別可以類(lèi)比為人臉識別問(wèn)題的思路，并列舉多個(gè)案例分享了基于序列的藥靶作用預測、基于轉錄組的藥靶作用預測及基于A(yíng)I的多靶標藥物設計。同時(shí)，鄭明月博士也表示，更精準的藥物靶標相互作用預測仍需要探索。

       "藥物研發(fā)新范式，AI+如何賦能藥物創(chuàng )新？"圓桌討論

       在維亞生物首席創(chuàng )新官兼維亞生物創(chuàng )新中心負責人戴晗博士主持下，華東理工大學(xué)教授兼康仁匯誠創(chuàng )始人唐赟博士、索智生物創(chuàng )始人兼首席執行官許大強博士、湃隆生物首席執行官李銘曦博士、英矽智能聯(lián)合首席執行官、首席科學(xué)官及藥物研發(fā)負責人任峰博士、晶泰科技首席科學(xué)官張佩宇博士共同討論了3個(gè)議題：

       Q1：很多人將CADD/AIDD稱(chēng)為藥物研發(fā)新范式，各位是如何看待藥物研發(fā)從結構驅動(dòng)到數據驅動(dòng)這一趨勢的？

       嘉賓們結合自己在醫藥行業(yè)多年的從業(yè)經(jīng)驗及公司布局情況發(fā)表了個(gè)人看法。唐赟博士表示，AI三要素是數據、算法和算力，其概念早在20世紀50年代就出現了，但此后由于數據匱乏而經(jīng)歷了很長(cháng)一段時(shí)間的停滯。后來(lái)，隨著(zhù)互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代的到來(lái)，數據共享得以推動(dòng)，特別是近年來(lái)AlphaGo、AlphaFold2、ChatGPT等的出現帶動(dòng)人工智能火了起來(lái)，但是這是否會(huì )顛覆傳統模式，取代人工操作仍有待商榷。傳統意義上講，CADD被稱(chēng)為結構驅動(dòng)，AIDD被稱(chēng)為數據驅動(dòng)?；诖?，唐赟博士認為，AIDD是CADD發(fā)展演變的高級階段，就好比一個(gè)硬幣的兩面，缺一不可。兩者結合起來(lái)，共同促進(jìn)藥物研發(fā)。

       許大強博士表示，新藥發(fā)現無(wú)外乎設計、合成、測試、分析四步，AI制藥亦是如此，但AI可以大大提高效率和精度。AI在新藥研發(fā)中潛力巨大，不過(guò)目前仍處于過(guò)渡階段，未來(lái)仍有一段很長(cháng)的路要走。那么現階段該如何運用AI技術(shù)呢？許大強博士表示，索智通過(guò)自有的"端-到-端"的CADD/AIDD技術(shù)平臺"AIxMol"，大大地提高了活性分子設計和優(yōu)化的效率。 同時(shí)，根據索智公司管線(xiàn)研發(fā)需求，搭建了包括多靶點(diǎn)分子設計等特有的技術(shù)平臺，專(zhuān)門(mén)賦能產(chǎn)品的差異化創(chuàng )新。

       李銘曦博士認為，CADD/AIDD沒(méi)有明顯的定義，兩者是相互融合的。AI是一個(gè)很好的工具，幫助研發(fā)人員去提升效率，降低成本，是未來(lái)5-10年，甚至10-20年的一大趨勢，也許在未來(lái)我們會(huì )看到很多創(chuàng )新藥背后都有AI的身影，且這個(gè)趨勢是不可逆轉。同時(shí)，新工具的出現，像ChatGPT等，還會(huì )推進(jìn)整個(gè)醫藥研發(fā)往前邁進(jìn)。

       任峰博士從傳統藥化專(zhuān)家的角度進(jìn)行了分享，他認為，從CADD到AIDD，兩者都是基于計算機，都可以降本增效，但前者側重于評價(jià)，后者更多的在于創(chuàng )造性，從蛋白的結構到生成化合物，最終目的在于生成first-in-class的hit。

       張佩宇博士表示，CADD和AIDD是很好的互補。AIDD是自上而下的過(guò)程，從數據出發(fā)去找出物理規律的一種方法，而CADD是自下而上的，從原子-原子、分子-分子相互作用出發(fā)，找到其中的物理規律。

       Q2：目前AI制藥公司的數據源多來(lái)自于公開(kāi)資料，如已發(fā)表的醫學(xué)文獻，公開(kāi)的靶點(diǎn)庫、藥企、科研機構或院校的公開(kāi)數據等，但專(zhuān)業(yè)的高質(zhì)量數據、失敗的數據依然難以獲得。如何打破數據缺乏的困境，各位有什么好的想法嗎？

       唐赟博士表示，數據的數量和質(zhì)量都很重要，尤其是質(zhì)量。我搭建的預測模型基本都是依靠網(wǎng)上公開(kāi)的數據，但是還是比較有限，大部分都是小樣本數據，這極大地阻礙了AIDD的發(fā)展。尤其是陰性數據很缺乏，在公開(kāi)文獻中也不多見(jiàn)，鑒于此，我們是不是可以呼吁學(xué)術(shù)界在發(fā)表文章時(shí)把陰性數據也公布出來(lái)。對于企業(yè)界而言，每個(gè)公司有自己的內部數據，但都是分割的，那么是否能夠幾家公司達成協(xié)議，在小范圍內進(jìn)行數據共享，從而達到雙贏(yíng)的目標。

       李銘曦博士分享了湃隆生物在面臨數據缺乏問(wèn)題時(shí)的應對方法：第一，有意識選擇公開(kāi)數據豐富且高質(zhì)的靶點(diǎn)，就比如我們的CDK靶點(diǎn)，從一個(gè)CDK積累數據，在此基礎上不斷學(xué)習，一直到目前的3個(gè)CDK產(chǎn)品。第二、有意識地收集底層的一些小數據，比如陰性數據等，這些在domain類(lèi)似的靶點(diǎn)中會(huì )起到很大的作用。

       張佩宇博士認為，數據主要有drylab和wetlab兩個(gè)來(lái)源。drylab對于某一些與結構相關(guān)的研究來(lái)說(shuō)，是一個(gè)很好的數據來(lái)源，晶泰的XFEP等計算工具可以產(chǎn)生大量的干實(shí)驗數據支持AI建模。對于wetlab而言，小分子合成相對比較耗時(shí)，抗體藥則可以快速地表達幾百個(gè)序列。晶泰科技通過(guò)自動(dòng)化機器人與實(shí)驗人員協(xié)作，不僅能實(shí)現7X24小時(shí)連續實(shí)驗，更可以快速地拿到高質(zhì)量的結構化數據進(jìn)行反饋迭代，效率更高。

       Q3：近日，科學(xué)家們采用類(lèi)似ChatGPT的蛋白質(zhì)工程深度學(xué)習語(yǔ)言模型——ProGen，首次實(shí)現了AI預測蛋白質(zhì)的合成，研究成果已在Nature子刊上發(fā)表。生物版ChatGPT未來(lái)發(fā)展趨勢如何？將會(huì )使藥物發(fā)現哪些環(huán)節受益？

       許大強博士表示：ChatGPT是一個(gè)自監督學(xué)習預訓練的語(yǔ)言大模型，它在文本的生成和語(yǔ)言的處理上比較前沿，但可能需要進(jìn)行針對性訓練（包括高質(zhì)量數據的finetuning和更多的相關(guān)的人類(lèi)反饋強化學(xué)習—RLHF）才會(huì )更加適用于生物醫藥領(lǐng)域的應用。他覺(jué)得可以應用在生物醫藥的場(chǎng)景包括蛋白設計和核酸藥物設計，因為氨基酸序列及核酸堿基堿基更適用于語(yǔ)言的讀取和編輯。

       任峰博士表示：ChatGPT應用的gpt模型，我們是全球第一家應用它來(lái)生成分子的公司，且現在ChatGPT的出現，進(jìn)一步證明了gpt模型在生物醫藥上的可行性。另外，AIDD之所以被稱(chēng)為工具，主要在于它的局限性，不能make decision。但是如果未來(lái)有一個(gè)Transformer模型可以訓練機器去學(xué)習并消化藥化知識，那對于A(yíng)I制藥來(lái)說(shuō)也許將是一種顛覆性的突破。