日前，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）公司的pozelimab生物制品許可申請（BLA）獲FDA優(yōu)先審評，用于治療成人和1歲以下的CD55缺陷型蛋白丟失性腸?。–HAPLE）患者。

       CHAPLE綜合征，也稱(chēng)為CD55缺乏伴補體過(guò)度激活、血管病血栓形成和蛋白丟失性腸病或CD55缺乏性蛋白丟失性腸病，是一種由補體系統過(guò)度激活引起的極其罕見(jiàn)且危及生命的遺傳性免疫疾病，目前尚無(wú)批準的治療方法。

       研究發(fā)現，人體內缺乏CD55會(huì )導致補體系統攻擊正常細胞，進(jìn)而損害上消化道的淋巴管和血管等，使血細胞和蛋白質(zhì)流失。在大多數患者中，從嬰兒期開(kāi)始就會(huì )出現包括腹痛、血性腹瀉、嘔吐、營(yíng)養不良、生長(cháng)緩慢、腿部腫脹（水腫）、反復感染等一系列危及生命的癥狀。同時(shí)，CHAPLE綜合征是一種極其罕見(jiàn)的疾病，全世界已知CHAPLE患者不到100名。

       Pozelimab是采用再生元公司專(zhuān)有的VelocImmune技術(shù)研發(fā)而成，是一款靶向補體因子C5的全人源IgG4單克隆抗體，旨在阻斷補體因子C5的活性并預防補體途徑介導的疾病。

       此次BLA主要是基于一項II/III期單臂臨床試驗，研究共納入10例1歲及以上CHAPLE綜合征患者，旨在評估Pozelimab的有效性和安全性。

       結果顯示，在治療第24周，100%患者都達到了共同主要終點(diǎn)，患者的血清白蛋白（疾病生物標志物）快速且持續地恢復正常，且臨床癥狀改善或無(wú)惡化。不良事件均為輕度或中度，沒(méi)有患者發(fā)生因副反應而終止治療事件。

       無(wú)獨有偶，除了pozelimab外，另一款補體抑制劑pegcetacoplan也于近日獲批用于治療繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的地圖樣萎縮（GA）。

       GA是AMD的一種晚期形式，其通常先在中央凹附近發(fā)展，中央凹是黃斑中心，也是視力的中心和最清晰的部分。由于影響黃斑區域，GA可導致進(jìn)行性和永 久性視力喪失。美國有近2000萬(wàn)成年人患有某種形式的AMD，其中有100萬(wàn)人患有GA，全球患有GA的人數大約超過(guò)500萬(wàn)。

       Pegcetacoplan是一種由13個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽類(lèi)藥物，它可以抑制C3轉化酶的形成從而從源頭抑制補體通路。在此之前，pegcetacoplan已于2021年5月獲FDA批準用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。PNH是一種罕見(jiàn)的、慢性、危及生命的血液疾病，由獲得性突變引起，導致補體激活失控，并通過(guò)血管內和血管外溶血破壞紅細胞。

       那么，到底何為補體系統？補體藥物的研發(fā)目前進(jìn)展如何？

       何為補體系統？

       補體（complement）存在于人和動(dòng)物血液、組織液及細胞膜表面，是一個(gè)復雜的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò )，由30多種蛋白組成，因此又被稱(chēng)為補體系統。作為連接先天性和適應性免疫的橋梁，補體系統在激活之后參與機體的防御反應及免疫調節，包括增強抗體反應并具有免疫記憶，裂解外來(lái)細胞，清除免疫復合物和凋亡細胞等。

       補體可通過(guò)3條途徑被激活：經(jīng)典途徑、旁路途徑和凝集素途徑。其中經(jīng)典途徑是以抗原－抗體復合物結合C1q啟動(dòng)激活的途徑，又稱(chēng)第一途徑或傳統途徑，是抗體介導的體液免疫應答的主要效應方式；旁路途徑是通過(guò)微生物表面等膜性物質(zhì)，從C3 開(kāi)始，由 B 因子、D 因子參與激活過(guò)程，也稱(chēng)第二途徑。凝集素途徑是甘露聚糖結合凝集素（MBL）結合至細菌啟動(dòng)的途徑，其誘導物是機體的炎癥反應急性期時(shí)相蛋白產(chǎn)生的MBL和C反應蛋白，后者與病原體結合而啟動(dòng)繞過(guò)C1的MBL途徑。

       不過(guò)，補體除了能發(fā)揮積極的保護作用外，其一旦失衡或過(guò)度激活也會(huì )導致多種疾病。包括眼部疾病、牙周疾病等急性炎癥，還有自身免疫系統疾病、腫瘤、腎 臟疾病、慢性溶血性疾病以及神經(jīng)退行性疾病等。

       常見(jiàn)的補體驅動(dòng)疾?。▉?lái)源：參考3）

       鑒于補體系統廣泛的生理作用，因此將補體系統中各個(gè)反應物作為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)的嘗試逐漸活躍起來(lái)，補體系統藥物的開(kāi)發(fā)也在近年來(lái)得到極大關(guān)注。

       補體藥物研發(fā)在坎坷中前行

       事實(shí)上，自19世紀補體被發(fā)現以來(lái)，便有研究人員提出將補體抑制劑作為治療藥物，期間對于補體系統及其藥物的開(kāi)發(fā)從未斷過(guò)。但直到2007年，首 款C5補體抑制劑Sorilis獲批上市，補體藥物才真正面世。這主要是由于在開(kāi)發(fā)補體藥物的過(guò)程中存在諸多困難。

       一方面，對于補體系統如何介導疾病，如何影響發(fā)病機制尚不明朗。另一方面，由于補體系統是一個(gè)復雜的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò )，具有大量通路，因此即使其中一條補體通路被阻斷，補體系統也能通過(guò)調節機制“轉向”另一條通路，那么靶點(diǎn)抑制劑的預期臨床效果可能就會(huì )被消除。因此，如何開(kāi)發(fā)出有效阻斷補體通路的藥物成為一大挑戰。

       至今，全球已獲批8種補體抑制劑，分別是C1抑制劑Berinert，Cinryze，Ruconest、Enjaymo，C3抑制劑Empaveli（即pegcetacoplan），以及C5抑制劑Soliris、Ultomiris、Tavneos。

       其中Soliris（Eculizumab）是FDA批準的首 款補體抑制劑，由Alexion公司研發(fā)。2007年，FDA批準Soliris用于治療突發(fā)性PNH。除PNH外，Soliris還獲批用于治療非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS)、抗乙酰膽堿受體（AchR）抗體陽(yáng)性的重癥肌無(wú)力（MG）和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）三種罕見(jiàn)病。

       Empaveli（Pegcetacoplan）是FDA批準的首 款C3補體抑制劑，由Apellis公司研發(fā)，于2021年5月獲批用于治療PNH。Empaveli通過(guò)特異性結合C3和C3b，從而抑制補體激活途徑，調節補體的過(guò)度激活。目前臨床在研補體抑制劑如下：

       表1：部分在研補體藥物

       數據來(lái)源：藥智數據、企業(yè)公告等公開(kāi)資料整理）

       這些國內外企業(yè)已布局

       現階段，國內外已有一大批企業(yè)入局補體藥物的研發(fā)。國外明星企業(yè)有Alexion、Apellis等，國內布局企業(yè)有科越醫藥、康景生物、天鏡生物等。

       Alexion成立于1992年，是一家專(zhuān)注于罕見(jiàn)病療法開(kāi)發(fā)的生物制藥公司。公司聚焦于研究補體級聯(lián)反應中的新分子和靶標，管線(xiàn)覆蓋血液病、腎 臟病、神經(jīng)系統疾病、代謝紊亂疾病、眼科等。Alexion的補體藥物多靶向C5，Soliris、Ultomiris均是Alexion公司的產(chǎn)品。

       Apellis成立于2009年，是一家臨床階段生物制藥公司，其研發(fā)管線(xiàn)聚焦于通過(guò)C3水平上抑制補體系統來(lái)治療疾病，是靶向C3療法的領(lǐng)導者。2021年7月，Apellis與Beam Therapeutics達成協(xié)議，Apellis將利用Beam的堿基編輯技術(shù)，來(lái)開(kāi)發(fā)針對補體系統疾病的新療法，至于基因技術(shù)與補體療法能碰撞出什么樣的火花，值得業(yè)界期待。

       科越醫藥是一家處于臨床研發(fā)階段的全球化生物技術(shù)公司，致力于研發(fā)補體靶向療法治療免疫介導疾病，其愿景是“開(kāi)創(chuàng )一個(gè)沒(méi)有補體疾病的世界”。

       公司在研產(chǎn)品KP104是一種具有獨特作用機制的潛在FIC雙靶點(diǎn)補體藥物，其可同時(shí)作用于補體旁路途徑和末端途徑，從而有效地抑制補體。在一項名為SYNERGY-1的I期臨床試驗中，通過(guò)對關(guān)鍵指標C3b沉積及游離C5水平的評估，表明KP104對補體系統的旁路途徑和末端途徑均有抑制作用，且抑制作用具有劑量依賴(lài)性。

       結果顯示，靜脈給藥KP104 1200mg后，游離C5水平減少99.9%，C3b沉積減少98.6%；99.4%的兔紅細胞裂解被抑制。此外，結果還表明，在健康志愿者中，KP104的安全性、耐受性良好。目前，KP104正進(jìn)入多個(gè)適應癥的II期臨床試驗，如IgA腎病、C3腎小球病、PNH等。

       康景生物成立于2017年，專(zhuān)注于補體系統FIC藥物研發(fā)，公司打造的補體系統相關(guān)藥物研發(fā)平臺以及藥效研究平臺應用前景廣闊。目前公司研發(fā)的全新靶點(diǎn)補體抑制劑CG001在FDA獲批IND，在國內已開(kāi)展I期臨床；

       小 結

       實(shí)際上，由補體介導的疾病不少于100種，因此臨床上仍存在巨大未滿(mǎn)足需求，目前補體藥物的開(kāi)發(fā)也在如火如荼進(jìn)行中，但限于補體靶向分子和臨床前疾病研究模型的相對缺乏，補體靶向藥物的安全性和有效性評估比較困難，補體藥物的開(kāi)發(fā)一直受限于病例較少的極端罕見(jiàn)病領(lǐng)域，向慢病或常見(jiàn)病領(lǐng)域的拓展一直比較緩慢。不過(guò)，隨著(zhù)對補體系統的深入研究以及相關(guān)技術(shù)的突破，相信補體藥物領(lǐng)域的突破性創(chuàng )新進(jìn)展指日可待。