近年來(lái)，全球糖尿病患者持續增加，數據顯示，2021年全球成年糖尿病患者人數達到5.37億。其中，中國是糖尿病第一大國，過(guò)去十年間，糖尿病患者人數由9000萬(wàn)增加至1.41億。

       與此同時(shí)，人類(lèi)與糖尿病的斗爭手段也不斷升級，從1921年發(fā)現胰島素，到雙胍類(lèi)、糖苷酶抑制劑類(lèi)降糖藥的使用，再到近年來(lái)新型降糖藥如GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑大放異彩。

       近日，海思科的DPP-4超長(cháng)效抑制劑HSK7653片的上市申請獲CDE受理，擬用于2型糖尿病治療，有望成為全球首 個(gè)降糖藥雙周制劑，為糖尿病患者提供了一個(gè)全新的治療選擇。

       千億降糖藥賽道風(fēng)起云涌

       糖尿病賽道被稱(chēng)為是僅次于腫瘤治療的熱門(mén)賽道。

       近年來(lái)，隨著(zhù)社會(huì )經(jīng)濟發(fā)展，受不健康生活習慣的影響，我國糖尿病患病率也不斷攀升，從改革開(kāi)放之初的不到1%，增加至2021年的10.6%。其中，II型糖尿病占到了糖尿病患者總數的95%以上。

       糖尿病患者人數激增以及糖尿病長(cháng)期用藥的特性，讓糖尿病治療用藥已躍居全球藥品銷(xiāo)售排行第二位，僅次于抗腫瘤用藥。

       2016年-2021年，我國糖尿病藥物市場(chǎng)規模從470億元增長(cháng)至746億元，年復合增長(cháng)率11.7%，隨著(zhù)我國醫保制度不斷完善、藥物創(chuàng )新發(fā)展不斷持續，同時(shí)糖尿病患者群體逐年壯大，預計到2030年將達到1167億元。

       中國糖尿病藥物市場(chǎng)情況

       圖片來(lái)源：弗若斯特沙利文

       糖尿病治療藥物主要分為兩大類(lèi)，口服降糖藥和胰島素類(lèi)，口服降糖藥主要包括胰島素促泌劑（磺脲類(lèi)、DPP-4抑制劑等）、胰島素增敏劑（雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)等）、α-葡萄糖苷酶抑制劑、SGLT-2抑制劑等。

       其中，新型降糖藥近年來(lái)研發(fā)進(jìn)展迅速，DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑已顯示出降糖作用之外的腎 臟保護作用，被相關(guān)臨床指南或專(zhuān)家共識推薦。

       在市場(chǎng)份額方面，目前傳統糖尿病藥物(胰島素、雙胍類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑等)占據了中國糖尿病藥物市場(chǎng)份額的60%以上。與國外DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑以及GLP-1受體激動(dòng)劑三大類(lèi)新型藥物占據一半市場(chǎng)相比，國內由于進(jìn)入市場(chǎng)時(shí)間較晚，整體滲透率相對較低，發(fā)展潛力巨大，已從三年前不到10%，增長(cháng)到35.2%。

       2021年11月，第六批國家藥品集采(胰島素專(zhuān)項)開(kāi)啟，共有42個(gè)胰島素產(chǎn)品中標，中選產(chǎn)品價(jià)格平均降幅48%。

       胰島素等傳統糖尿病藥物紛紛納入集采，一方面加快了國產(chǎn)替代的步伐，讓諾和諾德、賽諾菲、禮來(lái)等外資企業(yè)的主導地位出現松動(dòng)，國產(chǎn)企業(yè)市場(chǎng)份額提升；另一方面集采也對糖尿病用藥市場(chǎng)“騰籠換鳥(niǎo)”，壓低競爭充分品種的利潤空間，讓更多更好的新型降糖藥進(jìn)入市場(chǎng)，填補集采留下的市場(chǎng)空間。

       綜合來(lái)看，以DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑為代表的新型降糖藥在臨床應用中取得了較好的治療效果，治療地位不斷提升，已成為近年來(lái)整個(gè)降糖藥市場(chǎng)增長(cháng)的主要推動(dòng)力，未來(lái)有望取代胰島素，成為糖尿病治療的主線(xiàn)藥物。

       與此同時(shí)，國內外藥企也在加碼新型降糖藥物研發(fā)，隨著(zhù)越來(lái)越多的DPP-4、GLP-1等藥物獲批上市，千億降糖藥市場(chǎng)正在迎來(lái)變革。

       國內DPP-4持續內卷

       此次海思科申請上市的HSK7653屬于DPP-4的超長(cháng)效抑制劑。通過(guò)抑制人體內的DPP-4，提高體內胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）的血漿濃度，以葡萄糖濃度依賴(lài)方式促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，保護胰島β細胞功能，發(fā)揮降糖作用。

       DPP-4作用機制圖

       圖片來(lái)源：海思科官網(wǎng)

       III期臨床試驗結果顯示，HSK7653可在有效降糖的同時(shí)不增加低血糖和心血管事件的發(fā)生率，沒(méi)有胃腸道不良反應且不引起體重的增加，在輕中度肝、腎功能損傷患者中也無(wú)需調節劑量。

       然而，早在2006年全球第一個(gè)口服DPP-4抑制劑西格列汀就已經(jīng)在美國獲批上市，2009年西格列汀就已進(jìn)入國內市場(chǎng)。目前國內DPP-4抑制劑原研藥、仿制藥、復方制劑等競爭激烈。

       已獲批的產(chǎn)品方面，包括6款新藥（均由外企研發(fā)，已有40余家仿制藥上市），以及1款科倫藥業(yè)的曲格列汀仿制藥（原研藥未申報）。此外，還有4款與****的聯(lián)用藥物也已在國內上市。

       在研產(chǎn)品方面，恒瑞醫藥的磷酸瑞格列汀片和盛世泰科的盛格列汀分別于2020年9月和2023年2月2日在國內遞交上市申請；石藥集團的DBPR108、信立泰的復格列汀、和苑東生物的優(yōu)格列汀均已到III期臨床階段；此外正大天晴的TQ-F3083處于臨床II期，軒竹生物、綠葉制藥、華東醫藥、百極地長(cháng)等藥企也有相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。

       前有狼后有虎，HSK7653還未上市就要面臨激烈的競爭壓力。

       更大的威脅來(lái)自外部，另一新型降糖藥GLP-1在心血管獲益方面更有優(yōu)勢，被認為是革命性的降糖藥產(chǎn)品，在歐美發(fā)達國家，GLP-1市場(chǎng)份額已經(jīng)占到降糖藥的30%左右，且增勢迅猛。

       而DPP-4抑制劑銷(xiāo)量雖然近幾年來(lái)均保持增長(cháng)，但在2018年同比增長(cháng)率達到峰值后，此后幾年增長(cháng)速度持續下滑，2022年銷(xiāo)售額近30億元，在集采和醫保談判沖擊下，增長(cháng)空間已經(jīng)見(jiàn)頂。

       但海思科的HSK7653并非毫無(wú)優(yōu)勢。

       目前國內上市的DPP-4抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等，均需每日服用，科倫藥業(yè)的曲格列汀仿制藥需要每周口服1次，而海思科的HSK7653是首 款每?jì)芍芊?次的口服DPP4抑制劑。

       超長(cháng)效的DPP-4抑制劑，藥效持久，用藥頻次更少，可顯著(zhù)提高患者的治療依從性。HSK7653的上市給了患者更多治療選擇，未來(lái)有望占據一定的市場(chǎng)地位。

       海思科“仿轉創(chuàng )”

       能否走出陰霾？

       成立于2000年的海思科，作為一家以仿制藥起家的傳統藥企，正在經(jīng)歷轉型帶來(lái)的陣痛期。

       資料顯示，海思科的營(yíng)收和歸母凈利潤在2017年-2019年間延續了增長(cháng)。但因核心產(chǎn)品受醫?？刭M及集采降價(jià)影響，利潤大幅下降，2020年營(yíng)收33.3億元，同比下降15.44%；凈利潤雖然增長(cháng)至6.67億元，但主要是因為轉讓子公司獲得的非經(jīng)常性收益2.7億元。

       2021年，海思科因為大品種多拉司瓊的集采降價(jià)影響，業(yè)績(jì)陷入低谷，當年營(yíng)收27.73億元，同比下降16.71%，凈利潤3.45億元，同比下降45.8%。

       但在2020年出現了較大幅度的下滑，營(yíng)收45.09億元，同比下降10.48%；歸母凈利潤6.7億元，同比下降33.39%。

       由于預見(jiàn)到仿制藥業(yè)務(wù)發(fā)展的天花板不高，海思科近年來(lái)也在加速向創(chuàng )新藥轉型。

       2020年-2021年，研發(fā)費用達到4.06億元及4.34億元，分別同比增長(cháng)72.26%及7.05%，研發(fā)費用率也從2019年之前的6%左右提高到12.18%及15.65%。

       在研發(fā)投入加快的同時(shí)，創(chuàng )新 藥業(yè)務(wù)也逐漸起勢。2020年底上市的創(chuàng )新藥環(huán)泊酚加速放量，2022年上半年銷(xiāo)售額實(shí)現1.29億元，同比增長(cháng)1602.52％，下半年預計將達到上半年的兩倍以上。

       在研產(chǎn)品方面，海思科早期分子儲備和新型藥物創(chuàng )新平臺十分豐富，截至2022年上半年，在研創(chuàng )新藥16個(gè)，包括7個(gè)臨床在研項目。

       2023年，將是海思科的收獲之年，包括鎮痛創(chuàng )新藥HSK-16149、長(cháng)效DPP-4抑制劑HSK7653、強效外周Kappa受體激動(dòng)劑HSK21542等三款創(chuàng )新藥有望在2023年獲批上市。

       海思科在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：海思科官網(wǎng)

       此外，海思科布局的蛋白降解（PROTAC）研發(fā)平臺也備受關(guān)注，目前已有兩款PROTAC小分子藥物進(jìn)入臨床階段。

       隨著(zhù)海思科創(chuàng )新研發(fā)能力的逐漸變現，仿制藥業(yè)務(wù)下滑帶來(lái)的影響也將被抵消，公司也將逐步走出低谷。

       結語(yǔ)

       國內糖尿病市場(chǎng)的廣闊空間，激發(fā)了藥企對糖尿病治療創(chuàng )新藥的研發(fā)熱情，新藥物、新技術(shù)將成為未來(lái)糖尿病藥物的主流趨勢。