中國疾病預防控制中心在1月25日發(fā)文稱(chēng)新冠感染已過(guò)高峰期，自2022年12初以來(lái)，各省份報告人群核酸檢測陽(yáng)性數及陽(yáng)性率呈現先增加后降低趨勢，2023年1月23日已降至1.5萬(wàn)。然而，感染新冠病毒之后可能會(huì )使感染者出現的長(cháng)期新冠癥狀（Long Covid），一項對735,006名患者的薈萃分析顯示，出現至少一種癥狀的COVID-19的合并長(cháng)新冠患病率為 37.8%。
全國在院新冠病毒感染者每日變化情況
圖片來(lái)源：全國新型冠狀病毒感染疫情情況
“長(cháng)期新冠”的癥狀涉及呼吸系統、神經(jīng)系統、心血管系統、胃腸系統等多個(gè)系統，會(huì )產(chǎn)生包括疲勞、焦慮、抑郁、呼吸急促、腦霧、心悸等不同癥狀。其中消化道癥狀主要包括腹瀉（發(fā)病率4.00%）和腹痛（發(fā)病率3.82%）。
近日，來(lái)自意大利研究人員在Gut（IF: 23.06）上發(fā)表了一項研究稱(chēng)COVID-19患者的腸易激綜合征(irritable bowel disease, IBS)發(fā)生率明顯高于對照組。GI-COVID-19是一項前瞻性、多中心、對照研究，該研究納入了2183名住院患者，排除先前存在胃腸道癥狀和/或手術(shù)的情況，主要分析統計883名患者（614名COVID-19患者和269名對照患者）的情況。經(jīng)1、6、12個(gè)月的隨訪(fǎng)發(fā)現，與對照組相比COVID-19患者的胃腸道癥狀發(fā)生率更高，根據羅馬IV標準COVID-19 患者報告的IBS發(fā)生率也要更高(0.5% vs 3.2%)。
12個(gè)月隨訪(fǎng)中腸道-大腦相互作用診斷(DGBI)障礙的患者比例
來(lái)源：10.1136/gutjnl-2022-328483
IBS是最常見(jiàn)的功能性胃腸道疾病之一，其癥狀包括腹部反復疼痛和排便習慣的改變（可能是腹瀉、便秘或兩者兼而有之）。根據排便習慣的改變，IBS在臨床上可分為以下四種亞型，即腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D)、便秘型腸易激綜合征（IBS-C）、混合型腸易激綜合征（IBS-M）、未分類(lèi)型腸易激綜合征（IBS-U）。
IBS分類(lèi)
圖片來(lái)源：Examine.com
目前IBS發(fā)病機制遠未明確，病因包括上皮細胞通透性增加、生態(tài)失調、炎癥、內臟超敏反應、表觀(guān)遺傳學(xué)和遺傳學(xué)，以及腦-腸相互作用改變等。因發(fā)病機制尚未能完全闡明且患者臨床表現差別較大，目前已有的IBS治療方案中的藥物主要以對癥治療（便秘、腹瀉、腹痛、腹瀉等）為主。
IBS常用藥物
IBS全球發(fā)病率為9.8%~12.8%，且近年來(lái)的患病率有提升趨勢，而目前的治療選擇仍存在療效不顯著(zhù)或者具有較大的副作用等局限性。許多公司正在開(kāi)發(fā)和評估新型腸易激綜合征候選藥物，以改善治療前景。
臨床階段的IBS藥物
BEKINDA（Ondansetron）
BEKINDA是由RedHill Biopharma開(kāi)發(fā)的一種5-HT3受體拮抗劑Ondansetron的研究性雙峰釋放、每日給藥一次的新制劑，其獨特之處在于其能夠將速釋昂丹司瓊與緩釋基質(zhì)相結合，以快速緩解癥狀，以維持長(cháng)達24小時(shí)的治療效果。BEKINDA（12mg）已在IBS-D的2期研究中表現出良好的療效和安全性，RedHill目前正在完成兩項關(guān)鍵3期研究的設計。
Olorinab
Olorinab（APD-371）是Arena發(fā)現的候選藥物，它是大 麻素2型受體（CB2）的完全激動(dòng)劑。該化合物通過(guò)其對CB2與CB1的選擇性，可以緩解疼痛而沒(méi)有精 神活性不良反應。一項在273名受試者中進(jìn)行的隨機、雙盲、安慰劑對照2b期臨床試驗結果表明，盡管olorinab耐受性良好，但未達到從基線(xiàn)至第12周總AAPS實(shí)現統計學(xué)顯著(zhù)改善的主要有效性終點(diǎn)，主要終點(diǎn)是每周平均腹部疼痛評分（AAPS）相對基線(xiàn)的改善情況。使用olorinab治療的第一周內疼痛有所減輕，并且在第4周和第8周觀(guān)察到AAPS較基線(xiàn)水平有統計學(xué)顯著(zhù)改善。
ORP101
ORP101是由OrphoMed開(kāi)發(fā)的外周阿 片受體μ的部分激動(dòng)劑以及阿 片受體κ的拮抗劑。2018年，ORP-101被FDA授予治療IBS-D的快速通道認證。ORP-101在治療IBS-D的雙盲、安慰劑對照、II期研究種展現出積極結果?？傮w而言， ORP-101 100 mg組在II期研究中達到了其主要終點(diǎn)，沒(méi)有便秘的不良事件，也沒(méi)有阿 片類(lèi)中樞神經(jīng)系統效應（欣快感，運動(dòng)或呼吸效應，醉酒等）。在12周治療期間內，ORP-101 100 mg對沒(méi)有膽囊的患者也是安全的。
Blautix
Blautix是4D pharma開(kāi)發(fā)的一種單株人類(lèi)腸道共生菌，具有獨特的代謝行為，可能允許治療腸易激綜合征。在腸道內，Blautix消耗的氣體會(huì )引起腹脹、腹痛和排便頻率的變化。在II期試驗中，Blautix在IBS-C和IBS-D中都表現出了臨床活性信號，并且具有高度良好的安全性和耐受性。
SK08活菌散
SK08活菌散是知易生物基于脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）開(kāi)發(fā)的LBP藥物。2022年12月，SK08活菌散完成了IBS-D上的一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心、劑量探索的II期臨床試驗的所有入組和試驗。該臨床研究的初步結果顯示SK08有著(zhù)非常好的安全性，探索到了劑量關(guān)系，觀(guān)察到了SK08對于IBS-D的有效性，為后續III期臨床提供了非常必要的支持。
TNP-2092
TNP-2092是丹諾醫藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)多靶點(diǎn)偶聯(lián)分子，通過(guò)抑制 RNA 聚合酶、DNA 旋轉酶和拓撲異構酶IV的多靶點(diǎn)活性產(chǎn)生殺菌作用。TNP-2092口服劑與利福昔明具有類(lèi)似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，也是一個(gè)胃腸道專(zhuān)屬性的藥物，具有較低的耐藥頻率以及更強的抗菌活性。目前，TNP-2092口服劑已經(jīng)進(jìn)入II期臨床試驗。
Crofelemer
Crofelemer是Napo Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的一種CFTR/CaCC雙抑制劑，它是一種植物提取物。在腹瀉時(shí)，Cl-分泌增多、伴有高容積水的丟失，Crofelemer通過(guò)阻斷氯離子轉運使胃腸道氯離子和水流動(dòng)正?；?。目前Crofelemer在IBS適應癥上的開(kāi)發(fā)處于臨床II期階段。
RQ-00310941
RQ-00310941是RaQualia開(kāi)發(fā)的一種具有高活性和選擇性的5-HT2B拮抗劑，該化合物已在動(dòng)物模型中被證明可有效緩解內臟超敏性引起的疼痛和排便異常問(wèn)題，而不影響正常排便。目前處于治療IBS-D的臨床I期試驗階段，還沒(méi)有公布相關(guān)臨床結果。
SMP-100
SMP-100是科嶺源開(kāi)發(fā)的5-HT3受體部分激動(dòng)劑，有望在保持對癥有效的情況下降低傳統拮抗劑的副作用，成為潛在的Best-in-Class藥物。在澳洲完成兩項臨床I期研究中，SMP-100顯現出良好的耐受性和優(yōu)異的安全性，國內I期臨床研究仍在進(jìn)行中。
小結
-IBS是臨床上最常見(jiàn)的功能性胃腸病之一，全球發(fā)病率約為9.8%~12.8%，一項統計數據說(shuō)明新冠感染者的IBS發(fā)生率可能更高。
-IBS的癥狀已腹痛、腹脹、排便習慣改變?yōu)橹?，因癥狀長(cháng)期存在、病程遷延反復，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響。
-因發(fā)病機制不明、臨床表現差異較大，IBS的用藥策略以對癥治療為主。
-目前針對IBS的新藥研發(fā)仍在進(jìn)行中，國內方面知易生物、丹諾醫藥和科嶺源藥業(yè)都有臨床階段的IBS管線(xiàn)。
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