缺微生物指標檢測，如何放行上市？
都知道眼用藥品是一個(gè)非常特殊的品類(lèi)，不同于注射 劑的無(wú)菌、內毒素特征性檢，也不同于口服藥的皮實(shí)。很多品種屬于開(kāi)封后要盡快用掉，不能長(cháng)時(shí)間開(kāi)口的，其目的就是避免滋生微生物。盡管我們眼淚能沖洗掉一些異物避免一些感染，但該藥物用于干眼癥患者，對于干眼癥患者而言，眼淚無(wú)疑是稀缺的。
然而EzriCare&Delsam Pharma制藥的人工淚液，卻因微生物檢測項目缺陷而導致一人感染死亡，還有多名眼睛感染及永 久性失明，這一切也因FDA在2月2號的通告而公之于眾。
圖源：FDA
據悉已有55例不良事件報告，本身藥物就是用來(lái)治療干眼癥的。這種時(shí)間集中、對一定數量人群造成生命威脅的，已經(jīng)屬于藥品群體性不良事件。其微生物污染可能來(lái)自其生產(chǎn)工序，及其缺乏適當的微生物檢測，而且防腐劑濃度不夠，這一因素被FDA視為配方問(wèn)題。此外，還有一條，篡改包裝，這典型的人為因素導致風(fēng)險性。
圖源：FDA
就這幾條看，屬于非常重大的質(zhì)量問(wèn)題，本身此類(lèi)藥物的生產(chǎn)環(huán)境就有嚴格的要求。所以從配方、生產(chǎn)環(huán)境、質(zhì)檢項目未做等綜合引發(fā)，且擅自篡改包裝的說(shuō)法可能指向更換批號或者其他藥品管理禁止的行為。
目前企業(yè)方在召回此種藥物，而調查方向則證實(shí)有銅綠假單胞菌耐藥株在相關(guān)患者身上出現。那么這能較為明確的指向生產(chǎn)工序，畢竟只有在特定的環(huán)境，才會(huì )有單一的菌種污染。而生產(chǎn)環(huán)境中抗生素的使用或者其他防腐劑，可能會(huì )對微生物產(chǎn)生抗藥性篩選，從而導致出現類(lèi)似超級抗藥菌。這也是我們在使用抗生素藥物時(shí)，對于濃度依賴(lài)性菌株要保證足量的濃度，避免耐藥株出現。
銅綠假單胞菌本身就有天然的和后天藥物篩選形成的耐藥性，也是各類(lèi)醫院內感染的最常見(jiàn)菌種之一。特征是感染后人體血液的膿汁呈現銅銹顏色的藍綠色，也又稱(chēng)呼為綠膿桿菌。正常情況下，土壤、空氣、水、人體皮膚和腸道都有存在。約有14%的正常人糞便中帶有此類(lèi)微生物。所以當藥企出現這種菌，那么危害會(huì )非常大。而來(lái)源的調查也會(huì )比較復雜，比如皮膚有外傷膿液的人員參與了生產(chǎn)過(guò)程，且皮膚裸露?；蛘哒f(shuō)入廁后手部清潔不足，進(jìn)入潔凈區后未進(jìn)行手部消毒，也未佩戴手套等。
但如果是多批次的污染，則更容易指向環(huán)境消毒不徹底，或者工藝用水的污染。畢竟銅綠假單胞菌在潮濕狀態(tài)可長(cháng)期生存，而即使在干燥狀態(tài)下，也能存活三個(gè)月。也正因為此特性，在針對性檢測銅綠假單胞菌時(shí)，對于接觸到的物品做好消毒處理，尤其是理化試驗中的氧化酶檢測用帶菌濾紙，要及時(shí)滅菌，避免整個(gè)環(huán)境出現污染。
而且對于很多消毒劑，該菌也有抗性。藥企在很多年前，環(huán)境消毒不太考慮對人員的危害性，主要以環(huán)境內微生物下降為導向，會(huì )選擇甲醛熏蒸廠(chǎng)房潔凈區。當然目前該方法因殘留，及人體危害，已經(jīng)沒(méi)有正規藥企在用。而甲醛能被銅綠假單胞菌還原成甲醇，導致消毒效果差。即使在苯扎溴銨表面活性劑類(lèi)的消毒液中，也能生存。這造就了該菌軟硬不吃、極其耐操的性質(zhì)，當生產(chǎn)環(huán)境有了它，也就有了一系列的質(zhì)量事故。
我們知道只要出現了導致死亡的事件，那么就可以判為嚴重不良反應。而且導致永 久性失明，也是嚴重不良事件。所以此次事件的危害性極大，它不同于以往認知里的不合理用藥導致災難，其不合格的品質(zhì)是引發(fā)危害的根源。所以即使藥物由醫生開(kāi)出，那么最終的責任判定也會(huì )是藥企。甚至不需要進(jìn)行“去激發(fā)”、“再激發(fā)”來(lái)判定相關(guān)性，只要在眼藥水中檢測到的銅綠假單胞菌抗藥性與病患身上的一致，基本就能鎖定事件的性質(zhì)。畢竟藥物警戒，更多的指向合格產(chǎn)品引起的，當然這起事件中并未報道是否存在用藥錯誤、誤用或者濫用等等。
目前類(lèi)似涉事產(chǎn)品的干眼癥治療藥物，有玻璃酸鈉滴眼液、卡波姆眼用凝膠、卡波姆滴眼液、重組人表皮生長(cháng)因子衍生物滴眼液、牛堿性成纖維細胞生長(cháng)因子滴眼液等等。其中卡波姆滴眼制劑進(jìn)口產(chǎn)品有6條。
圖源：藥監局
進(jìn)口玻璃酸鈉滴眼液有7個(gè)文號。
圖源：藥監局
國內企業(yè)玻璃酸鈉滴眼液企業(yè)文號有31個(gè)，不乏齊魯制藥、揚子江、山東博士倫福瑞達、珠海聯(lián)邦、珠海億勝這樣的知名企業(yè)，其他滴劑數量也不少。
圖源：藥監局
干眼癥這一疾病，也隨著(zhù)電視劇《狂飆》中高啟強的“絕癥梗”，被很多人熟知。但目前隨著(zhù)電腦手機等電子設備的應用和熬夜等習慣，有患病率提高的趨勢，整個(gè)藥物市場(chǎng)的需求量也在提高。而針對中重度干眼癥的藥物不多，且起效時(shí)間長(cháng)，目前國內市場(chǎng)人工淚液需求大，但也只能環(huán)節輕癥，對于中重度作用很小。
目前來(lái)看，國外產(chǎn)品也未必就如同我們認知里那樣可靠。當然涉事企業(yè)要從環(huán)境、人員、水質(zhì)等多角度調查來(lái)源，做到消除隱患。但如果本身就有人為的微生物指標檢測不做，和配方問(wèn)題，那么可能問(wèn)題的根源在于監管不到位。畢竟配方問(wèn)題里防腐劑濃度不足的指向更多是“設計因素”，而非“漏加入”。不清楚設計之初，是否用更苛刻的工序來(lái)保證微生物指標合格，這樣相當于降低了防腐劑的需求。但如此一來(lái)，當初審批時(shí)，這種巨大的濃度差異，是否應該引起審批部門(mén)的注意？又是如何批準的？不禁令人匪夷所思。
此外這種因公司問(wèn)題導致的不良事件，往往也意味著(zhù)后期的巨額賠付，2014年，武田和美國禮來(lái)公司在合作的藥物Actos上，隱瞞了可能導致癌癥的風(fēng)險資料，最終被罰支付60億美元懲罰性賠償，作為銷(xiāo)售商禮來(lái)也被處以30億美元罰款。所以公司在配方上的問(wèn)題或者生產(chǎn)中存在的缺陷，可能會(huì )對公司造成巨大的沖擊，甚至會(huì )一蹶不振。而作為民眾，健康權也受到了損害。
所以我們面對藥物警戒時(shí)，其實(shí)不只是單方面保護了民眾，也同時(shí)保證了企業(yè)能平穩發(fā)展。任何藥物研發(fā)的臨床價(jià)值導向，都是在基于藥物安全性的基礎上進(jìn)行，保障群眾用藥安全，就是保障企業(yè)的長(cháng)治久安。
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