水稻除了用來(lái)吃，還能做什么？對于這個(gè)問(wèn)題，答案很多。不過(guò)，氨基君今天要說(shuō)的，是水稻生產(chǎn)藥物的作用。

       沒(méi)錯，水稻不僅能來(lái)吃，還能用來(lái)制備多種藥物，比如人血清白蛋白。

       人血清白蛋白是血漿中最豐富的一種蛋白質(zhì)，能夠挽救一些休克、大出血、手術(shù)性失血等重癥病人的生命，甚至治療新冠。

       在我國人血球蛋白用量非常之大。根據弗若斯特沙利文數據，2021 年中國人血清白蛋白批簽發(fā)量約為645.2噸。但這一藥物十分依賴(lài)進(jìn)口，2021年進(jìn)口人血清白蛋白占比約為60%。

       原因在于，目前所有在售人血清白蛋白的來(lái)源均為血漿。僅靠捐獻的血漿，并不能滿(mǎn)足國內龐大的需求，科學(xué)家們只能想方設法通過(guò)基因工程的方法大規模生產(chǎn)人血清白蛋白。

       只不過(guò)，歷經(jīng)幾十年的努力都未成功。這一次，正在沖擊科創(chuàng )板IPO的禾元生物，讓重組人血清白蛋白再次進(jìn)入人們視線(xiàn)。

       其核心產(chǎn)品植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA），是從水稻中提取出重組人血清白蛋白，目前已完成二期臨床試驗。

       這是一條沒(méi)人走過(guò)的路，禾元生物會(huì )成功嗎？

       / 01 /

       腦洞大開(kāi)的技術(shù)

       基因工程、重組蛋白，大家都不陌生。20世紀，基因工程技術(shù)的發(fā)展開(kāi)啟了重組蛋白藥物光輝璀璨的篇章。

       1982年第一個(gè)重組蛋白類(lèi)藥物——重組人胰島素上市，隨后又有重組人生長(cháng) 激素及各種重組人細胞因子類(lèi)等重要藥物相繼上市，這些重組蛋白藥物的研發(fā)上市推動(dòng)了生物藥高速發(fā)展。

       但它們都是利用基因工程技術(shù)，改造“工程菌”或“工程細胞”得來(lái)的，“稻米造血”，對于很多人來(lái)說(shuō)，至今聽(tīng)起來(lái)都很是不可思議。

       不過(guò)，這并非新鮮事物?；蛘哒f(shuō)，植物合成生物學(xué)并不是新技術(shù)，其已經(jīng)有幾十年的歷史。

       1983年，世界上第一例轉基因植物——含有抗生素藥類(lèi)抗體的煙草在美國成功培植。

       人血清白蛋白基因進(jìn)入的第一種植物也是煙草，但表達效率太低；之后又在馬鈴薯等植物中獲得表達，受限于表達效率偏低、重組蛋白結構不正確等問(wèn)題，效果同樣不理想。

       早在 1981 年，科學(xué)家就成功在大腸桿菌中表達出重組人白蛋白，但遺憾的是由于缺乏正確折疊和翻譯后的修飾加工，這個(gè)重組白蛋白并沒(méi)有生物功能。

       也就是說(shuō)，重組人白蛋白必須經(jīng)過(guò)正確的折疊、組裝和翻譯后修飾才能具備其特定的結構和功能。因此，其中的關(guān)鍵就在于選擇一個(gè)合適的表達系統。

       科學(xué)家努力到現在，開(kāi)發(fā)了原核表達系統、酵母表達系統、轉基因動(dòng)物表達系統、轉基因植物表達系統來(lái)生產(chǎn)重組人血清白蛋白。

       植物表達不理想，走細胞、酵母等“常規”技術(shù)路線(xiàn)的重組人血清白蛋白，經(jīng)歷更為曲折。2007年，日本田邊三菱制藥研發(fā)的重組人血清白蛋白成功獲批上市。遺憾的是，這款藥物并沒(méi)能改變人血清白蛋白的稀缺問(wèn)題，因為其臨床試驗數據涉嫌造假，上市兩年后就遭遇撤市。

       好在，這條路上仍然有藥企堅持。

       國內，進(jìn)度最快的重組人血清白蛋白玩家是禾元生物。目前其重組人血清白蛋白已進(jìn)入三期臨床。值得注意的是，與大部分的重組蛋白靠酵母產(chǎn)生不同，禾元生物的重組人血清白蛋白，是利用水稻產(chǎn)生。

 水稻胚乳細胞蛋白質(zhì)表達平臺工藝流程圖

       為了人血清白蛋白更適合在水稻種子中合成，禾元生物對人血清白蛋白基因進(jìn)行了改造和優(yōu)化，同時(shí)將其與水稻種子特異啟動(dòng)子組成新的基因，利用農桿菌將新基因轉入水稻基因組中，獲得轉基因水稻植株。

       由于采用了水稻種子特異元件，它可指導人血清白蛋白基因只在稻谷中合成。有了植株，下一步就是規?；N植水稻，然后提取、純化人血清白蛋白。

       也就是說(shuō)，禾元生物用水稻種子作為生物反應器，在水稻種子中特異性表達各種重組蛋白質(zhì)和小分子多肽，并將其定向儲存在蛋白體中，避免目標重組蛋白受細胞質(zhì)蛋白酶攻擊而降解，最終獲得高表達的重組蛋白。

       雖然在國內禾元生物的重組人血清白蛋白進(jìn)度領(lǐng)先，但在海外，這一產(chǎn)品的發(fā)展并不順利。

       / 02 /

       潛力巨大的技術(shù)

       2020年，禾元生物創(chuàng )始人楊代常的老東家Ventria Bioscience，一紙訴狀將禾元生物告到了美國國際貿易委員會(huì )（ITC），起訴禾元生物侵犯了自己的重組人血清白蛋白專(zhuān)利。

       歷時(shí)兩年，2022年9月，ITC作出調查終裁，確認禾元生物侵權Ventria專(zhuān)利，已將禾元生物的侵權產(chǎn)品排除美國市場(chǎng)。

       不過(guò)，ITC也給禾元生物留了一條生路，即禾元生物重組人血清白蛋白產(chǎn)品中的聚合體含量高于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品，不涉及侵權。

       事情并未就此平息。Ventria Bioscience再次對這一結果提出了申訴。不管這場(chǎng)專(zhuān)利戰爭的最終結果如何，陷入專(zhuān)利之爭，對未來(lái)禾元生物的出海之路絕 對不是一個(gè)好消息。

       好在，禾元生物的植物源重組技術(shù)的想象空間不僅限于這一個(gè)產(chǎn)品。

       圍繞著(zhù)植物技術(shù)，禾元生物建立了水稻胚乳細胞生物反應器高效重組蛋白表達平臺（OryzHiExp）和下游技術(shù)重組蛋白純化技術(shù)平臺（OryzPur）。

       前者的作用是，可以特異性表達各種重組蛋白質(zhì)、多肽；后者的作用在于，對得到的重組蛋白進(jìn)行蛋白提取和目標蛋白純化，最終得到想要的產(chǎn)品。

       基于這一技術(shù)平臺，除了重組人血清白蛋白，禾元生物的管線(xiàn)中還布局了多款植物源產(chǎn)品，其中重組人乳鐵蛋白溶菌酶口服液HY1002，植物源注射用α1-抗胰蛋白酶HY1003兩款產(chǎn)品也已進(jìn)入臨床。

       與當下的藥物相比，植物分子藥物有著(zhù)不少好處，比如可規?；a(chǎn)、成本低、安全性更好。正如前文所說(shuō)，轉基因植物很早就被用來(lái)開(kāi)展農業(yè)新品種培育和重組蛋白表達研究。它最大的優(yōu)勢就是不需要大量昂貴的培養基，只需要足夠陽(yáng)光，就能利用光合作用生產(chǎn)出大量的重組蛋白。

       拿禾元生物的拳頭產(chǎn)品，重組人血清白蛋白來(lái)說(shuō)。

       目前，市面上的人血 白蛋白的價(jià)格并不便宜，即便在集采后，人血清白蛋白價(jià)格仍維持在300-600元/10克。而如果植物源重組人血清白蛋白能夠成功，事情就不一樣了。

       按照禾元生物的說(shuō)法，公司可以實(shí)現1公斤稻米產(chǎn)出約10克血清白蛋白，實(shí)現規?；a(chǎn)后，重組人血清白蛋白的生產(chǎn)成本將會(huì )遠低于血漿分離人血清白蛋白的生產(chǎn)成本。

       在安全性上，重組人血清白蛋白也更具優(yōu)勢。人類(lèi)血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等傳染性疾病的潛在風(fēng)險，且即使經(jīng)過(guò)純化工藝也難以保證不會(huì )將病毒帶入產(chǎn)品中，而來(lái)源于植物的重組人血清蛋白則沒(méi)有這一重顧慮。

       根據禾元生物招股書(shū)，2020年，國內人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)規模達到258億元，十年后，這一市場(chǎng)預計將會(huì )增長(cháng)至570億元。

       并且，由于專(zhuān)利及技術(shù)壁壘，全球涉足重組人血清白蛋白賽道的企業(yè)都較少。禾元生物之外，僅有兩個(gè)國內玩家的產(chǎn)品處于臨床階段，國內上海安睿特重組人白蛋白注射液已完成二期臨床，深圳普羅吉重組人血清白蛋白注射液處于臨床一期。

           全球在研用于低白蛋白血癥的重組人血清白蛋白

       看起來(lái)這是一片足夠寬廣的藍海，如果禾元生物的重組人血清白蛋白注射液真的能成功獲批上市，那么，憑借著(zhù)低價(jià)、安全的優(yōu)勢，其必然有機會(huì )從如今的人血清白蛋白市場(chǎng)中分一杯羹。

       不僅潛在市場(chǎng)可觀(guān)，禾元生物的估值增長(cháng)也頗為可觀(guān)。此次科創(chuàng )板IPO，計劃發(fā)行公司擬發(fā)行8945.14萬(wàn)股，擬募集資金35.02億元。按此計算，發(fā)行后估值達140億元。而2022年9月，禾元生物完成新一輪5.56億元增資，投后估值51.57億元。不到兩年時(shí)間，估值增長(cháng)171%。

       但理想很豐滿(mǎn)現實(shí)很骨感，與機會(huì )同在的是挑戰。

       / 03 /

       一條沒(méi)人走過(guò)的路

       植物分子醫藥技術(shù)研究發(fā)展近30多年，由于其存在表達量低、純化工藝復雜、規?；щy等問(wèn)題，植物分子醫藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化一直發(fā)展緩慢。迄今為止，還未有植物源的重組血清白蛋白成功獲批上市過(guò)。

       說(shuō)白了，植物分子藥物究竟能不能打，誰(shuí)也不清楚。因為禾元生物走的路，是一條沒(méi)有人走過(guò)的路。

       事實(shí)上，創(chuàng )業(yè)之初，創(chuàng )始人楊代常也曾因為純化水平和研究方向受質(zhì)疑，在做輔料還是做注射間搖擺。最后公司決定，通過(guò)輔料產(chǎn)品獲取營(yíng)收的同時(shí)，瞄準難度更大的藥用注射級別。

       2021年，禾元生物重組人血清白蛋白（藥用輔料級別、培養基級別等產(chǎn)品）收入1711萬(wàn)元。不過(guò)，這對于其研發(fā)投入來(lái)說(shuō)，杯水車(chē)薪。2021年禾元生物研發(fā)投入為7521萬(wàn)元。

       比起研發(fā)投入，市場(chǎng)更大的擔憂(yōu)或許在于，這條沒(méi)有人走過(guò)的路，真得能走得通嗎？

       以純化工藝來(lái)說(shuō)，根據招股書(shū)，注射級別重組人白蛋白純度要在99.9999%以上，且要求宿主細胞雜質(zhì)安全性好。這也是輔料級別和臨床注射級別的重組人白蛋白的主要區。輔料級不需要像注射級一樣達到99.9999%的純度。

       這是由于人白蛋白的臨床使用劑量比較大，對于人體的免疫系統來(lái)說(shuō)，毫克或微克級生物源雜質(zhì)可能就是致命的?？赡苣銜?huì )想，不斷純化總能達到純度要求。

       但這里還需要考慮成本的問(wèn)題。如果重組人白蛋白的成本超過(guò)了人血 白蛋白，又何談成本優(yōu)勢。如何以低成本獲得高質(zhì)量的重組人白蛋白是開(kāi)發(fā)該產(chǎn)品的核心問(wèn)題之一。

       再比如規?；瘑?wèn)題，從海外發(fā)展經(jīng)驗來(lái)看，盡管研究人員和企業(yè)努力在傳統轉基因食品/飼料和植物合成生物之間劃出界限，但后者仍被卷入了食品工業(yè)、監管機構、環(huán)保組織、媒體、政治家和公眾之間不斷升級的沖突之中。

       也有不少企業(yè)成了沖突的犧牲品，比如SemBioSys Genetics，它的生物仿制胰島素已處于 I/II 期臨床試驗。孟山都、拜耳、陶氏、先正達紛紛退出。

       直到今天，研究人員和企業(yè)一直渴望促進(jìn)植物的經(jīng)濟效益，尋求環(huán)境，經(jīng)濟和技術(shù)之間平衡措施。

       當然，挫折和風(fēng)險是新藥研發(fā)路上的?？?。這并不會(huì )改變新藥向前的趨勢，就像基因工程極大推動(dòng)生物藥的發(fā)展，回過(guò)頭去看，開(kāi)創(chuàng )性的研究是技術(shù)觸發(fā)點(diǎn)，導致了科學(xué)研究的爆炸式增長(cháng)。

       而今天，越來(lái)越多尖端的生物技術(shù)平臺技術(shù)正在成熟。細胞和基因治療、mRNA、蛋白質(zhì)降解物、多特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物正在從不確定的領(lǐng)域跨越到接近確定的治療領(lǐng)域。

       這一次新冠疫情，加速了mRNA技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化落地。新冠疫 苗的成功，讓全球mRNA選手都對該技術(shù)的未來(lái)信心倍增。

       這再次告訴我們，任何科學(xué)進(jìn)步取得重大飛躍背后，都有著(zhù)一個(gè)鮮為人知的真理：開(kāi)創(chuàng )性的科學(xué)看起來(lái)是行不通的，直到它最終被實(shí)現。

       那么，禾元生物的植物源重組人血清白蛋白，會(huì )創(chuàng )造新的歷史飛躍還是落入歷史塵埃？

       無(wú)論如何，我們都期待著(zhù)人血 白蛋白不再短缺的那一天。