CCR8是CC基序趨化因子受體8（hemokine (C-C motif) receptor 8），作為一種在腫瘤浸潤的調節性T細胞（Treg）上特異性高表達的趨化因子受體，其屬于G蛋白偶聯(lián)受體。CCR8有四種已知配體：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18。大量研究表明：CCR8高表達與多種腫瘤，如結直腸癌、乳腺癌、胃癌等有關(guān)。因此CCR8被認為是一個(gè)極具潛力的腫瘤免疫靶點(diǎn)。
CCR8作用機制·引領(lǐng)未來(lái)
在了解CCR8作用機制之前，我們先了解一下什么是趨化因子和趨化因子受體。人體在防御和清除入侵病原體等異物時(shí)，有一種使免疫細胞定向趨化的功能，引起這種功能的物質(zhì)稱(chēng)之為趨化因子。它是一類(lèi)由細胞分泌的小細胞因子或信號蛋白，對癌細胞的遷移、侵襲和轉移至關(guān)重要。趨化因子根據其氨基端（N端）半胱氨酸的排列方式，可分為CXC、CC、C（或XC）和CX3C四個(gè)亞族。
趨化因子受體是一種表達在一些特定細胞表面的跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）。趨化因子受體與細胞外的配體趨化因子結合，引發(fā)鈣離子內流而產(chǎn)生細胞趨化反應，從而誘導細胞到生物體的特定部位。根據它們結合的趨化因子的類(lèi)型，趨化因子受體被相應地分為四個(gè)亞族：CXCR、CCR、CR、CX3CR。
CCR8是唯一已知的CCL1受體。CCL1是由T淋巴細胞，單核細胞以及肥大細胞分泌的小分子糖蛋白。它分泌到腫瘤微環(huán)境中后，通過(guò)激活癌細胞上的CCR8受體，引起癌細胞的增殖、遷移和凋亡抵抗。
CCL1還可通過(guò)激活內皮細胞上的CCR8受體導致血管生成，促進(jìn)腫瘤轉移。另外，CCL1的另一個(gè)重要功能是募集Treg到腫瘤生態(tài)位，并導致CD4+T細胞轉化為T(mén)reg。在藥物研發(fā)方面，靶向CCR8的藥物可以通過(guò)耗竭腫瘤浸潤的FOXp3+CCR8+Treg細胞，或阻斷CCL1/CCR8途徑，來(lái)增強抗腫瘤免疫。
CCR8作用機制（來(lái)源：CancerRes 2021;81:2983–94）
CCR8藥物研究進(jìn)展·引領(lǐng)未來(lái)
CCR8作為極具潛力的腫瘤免疫靶點(diǎn)，研究尚處于早期階段，但國內外已有多家藥企布局，其中以靶向CCR8的單克隆抗體為主，也有少部分針對該靶點(diǎn)的小分子拮抗劑。
根據公開(kāi)資料整理
BMS-986340是全球第一款開(kāi)展臨床試驗的CCR8靶向性單克隆抗體，通過(guò)去巖藻糖基化增強抗體依賴(lài)的細胞介導的細胞毒 性作用（ADCC）。2021年5月，百時(shí)美施貴寶啟動(dòng)了一項I/II期臨床研究，旨在評估其與O藥聯(lián)用對多種實(shí)體瘤的治療效果。
LM-108是禮新醫藥自主研發(fā)的靶向CCR8的單抗，能夠通過(guò)ADCC特異性清除腫瘤Treg細胞來(lái)調節腫瘤微環(huán)境，同時(shí)不影響外周Treg。目前LM-108正在進(jìn)行兩項臨床試驗，一項為2022年3月開(kāi)始的臨床II期試驗，旨在評估LM-108作為單藥或與抗PD-1抗體聯(lián)合使用的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效，預計將在2024年6月完成試驗。另一項為2022年4月在美國開(kāi)展的一項II期臨床試驗，旨在評估LM-108作為單藥或與Pembrolizumab聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效。
S-531011是Shionogi開(kāi)發(fā)的新型抗人IgG1抗體，在腫瘤浸潤Tregs中選擇性表達，對表達CCR8的細胞具有體外抗體依賴(lài)性細胞毒 性，并對CCL1-CCR8信號通路具有中和活性。動(dòng)物和體外實(shí)驗顯示，小鼠靜脈注射S-531011可顯著(zhù)減少腫瘤浸潤性CCR8+ Tregs，并顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)。此外，S-531011與抗小鼠PD-1抗體的聯(lián)合治療顯示出比單藥治療更強的抗腫瘤作用，且沒(méi)有任何明顯的副作用。
JTX-1811是由Jounce Therapeutics開(kāi)發(fā)的一款靶向CCR8的潛在FIC免疫療法，其作用機理為靶向在腫瘤浸潤性調節性T（TITR）細胞上富集的趨化因子受體CCR8，通過(guò)增強的ADCC機制，選擇性清除腫瘤微環(huán)境中的TITR。
2020年9月，吉利德向Jounce支付8500萬(wàn)美元的預付款，并進(jìn)行3500萬(wàn)美元的股權投資，獲得JTX-1811項目的獨家研發(fā)許可。目前JTX-1811已在美國獲批臨床。
JTX-1811作用機制（來(lái)源：Jounce Therapeutics網(wǎng)站）
IPG7236是艾美斐生物自主研發(fā)的靶向CCR8的小分子抑制劑，它不僅能夠抑制腫瘤細胞轉移，也可以抑制腫瘤相關(guān)Treg細胞向腫瘤組織浸潤，從而逆轉腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，增強抗腫瘤免疫反應。臨床前研究顯示，IPG7236能高效阻斷腫瘤微環(huán)境中Treg浸潤、擴增、降低其免疫抑制性，具有廣譜抗腫瘤作用。目前IPG7236已獲得FDA和CDE的IND批準，同時(shí)在中國和美國開(kāi)展I期臨床試驗。
BAY-3375968是拜耳研發(fā)的一款依賴(lài)于A(yíng)DCC和ADCP的靶向CCR8的人源化單抗。使用小鼠替代抗體進(jìn)行的體內療效研究表明，在多種小鼠腫瘤模型中，單一療法具有很強的療效，與腫瘤內CCR8+Treg缺失和CD8+T細胞增加明顯相關(guān)。目前正在進(jìn)行I期臨床試驗。
SRF114是一款完全人類(lèi)IgG1抗CCR8的單抗，能特異性地與人CCR8結合，并通過(guò)抗體依賴(lài)的細胞毒 性效應（ADCC）誘導Treg破壞，同時(shí)保留外周Tregs。2021年2月，Surface Oncology從Vaccinex獲得SRF114權益。目前，該項目處于I期階段。
綜上，CCR8靶點(diǎn)作用機制獨特，有望成為腫瘤免疫治療的下一代重磅藥物靶點(diǎn)，因此CCR8靶向藥開(kāi)發(fā)前景較好。目前全球尚無(wú)CCR8靶向藥獲批上市，隨著(zhù)相關(guān)研究不斷深入，有業(yè)內人士表示，CCR8靶向藥有望于2026年左右進(jìn)入市場(chǎng)，屆時(shí)將為腫瘤患者提供更多的治療方案。CCR8作為腫瘤免疫領(lǐng)域的新寵，未來(lái)誰(shuí)將在這一片藍海中率先突圍，我們拭目以待。
參考：
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4.F Dépis, Hu C , Weaver J , et al. Abstract 4532: Preclinical evaluation of JTX-1811, an anti-CCR8 antibody with enhanced ADCC activity, for preferential depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells[C]// Proceedings: AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020; Philadelphia, PA. 2020.
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