前不久，葛蘭素史克（GSK）與藥明生物達成許可協(xié)議，GSK將獲得基于藥明生物專(zhuān)利技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的至多4款TCE雙特異性/多特異性抗體的獨家權利，共計支付15億美元（折算為101億人民幣）金額，及一定銷(xiāo)售分成給對方。
據悉，該雙抗分別靶向腫瘤細胞表面的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和T細胞表面抗原CD3，通過(guò)與腫瘤細胞及T細胞結合，特異性激活T細胞，從而殺傷腫瘤細胞，產(chǎn)生抗腫瘤活性。
對于早期臨床管線(xiàn)來(lái)說(shuō)，GSK超100億投資已經(jīng)算“巨額”。GSK選擇了布局TCE雙抗/多抗領(lǐng)域，押注了下一個(gè)“金娃娃”的未來(lái)。
TCE雙抗/多抗有何魅力？
雙特異性抗體是含有兩個(gè)特異性抗原結合位點(diǎn)的人工抗體，是通過(guò)細胞融合或重組 DNA技術(shù)制備的，因此能夠發(fā)揮比單抗更復雜的生物學(xué)機制。
雙抗生物學(xué)機制主要是通過(guò)拉近兩個(gè)靶點(diǎn)，進(jìn)行空間重排產(chǎn)生新的藥效，具體來(lái)說(shuō)主要是連接癌細胞和免疫細胞等效應細胞或細胞因子，進(jìn)而增強對靶細胞的殺傷作用（ADCC、ADCP、CDC）。
目前，雙抗靶點(diǎn)組合以TAA/CD3，TAA/TAA，TAA/Checkpoint/TGFβ，Checkpoint1/Checkpoint2為主。
其中，TAA/CD3靶點(diǎn)組合又被稱(chēng)為T(mén) cell engager。藥明生物此次達成交易的雙抗采用的組合就屬于CD3/TAA類(lèi)的雙抗。
CD3/TAA 組合雙抗，一方面需要與靶向腫瘤細胞表面分子 TAA實(shí)現高親和力的結合，從而更好地識別腫瘤細胞；另一方面，與CD3結合需要較低的親和力，以避免過(guò)度激活T細胞。
圖1 T cell engager CD3/TAA 類(lèi)雙抗作用機制
圖片來(lái)源：東方財富證券研究所研究報告
雙抗結構的多樣性由需要實(shí)現的功能需求決定，包括與抗原結合的親和力、分子大小及半衰期、空間位阻及結構靈活性等因素。
因此，雙抗的開(kāi)發(fā)具有較高的技術(shù)壁壘，根據需要選擇合適的技術(shù)平臺，同時(shí)克服與具體平臺相關(guān)的技術(shù)難點(diǎn)。
圖2 雙抗經(jīng)典結構示意圖
圖片來(lái)源：東方財富證券報告
國內雙抗平臺研發(fā)進(jìn)展
WuXiBody® 平臺是藥明生物開(kāi)發(fā)的一個(gè)創(chuàng )新的、專(zhuān)有的技術(shù)平臺，用于擴大雙特異性抗體應用范圍。
該平臺將幾乎所有單抗序列對組裝成雙抗結構，其特有的結構靈活性使得該平臺便于建立具有不同價(jià)位的多種雙抗形式。
WuXiBody®平臺可以節約6-18個(gè)月的開(kāi)發(fā)時(shí)間，將生產(chǎn)成本降低90%，既可用于補料生產(chǎn)，也可用于濃縮補料生產(chǎn)，并且可以根據項目需求和生物學(xué)考慮，可以生產(chǎn)不同的價(jià)位格式（雙價(jià)、三價(jià)、四價(jià)），延長(cháng)體內半衰期，降低免疫原性，并且可以采用與單抗相同的純化方案。
圖3 藥明生物WuXiBody®雙抗開(kāi)發(fā)平臺
圖片來(lái)源：藥明生物
目前，除了藥明生物，國內擁有自研雙抗技術(shù)平臺的企業(yè)還有金斯瑞等、康方生物、岸邁 生物、友芝友、康寧杰瑞等公司。
這些CDMO或者生物創(chuàng )新醫藥公司，專(zhuān)注雙抗平臺及產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)，各自建立了具有特色的雙抗平臺。
恒瑞醫藥也自研 HOT-Ig平臺入局雙抗領(lǐng)域，而信達生物、百濟神州等則采取引進(jìn)平臺或合作開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的方式布局雙抗領(lǐng)域。
表1 國內企業(yè)雙抗平臺研發(fā)及合作概況
數據來(lái)源：東方財富證券報告
下一個(gè)出海的“明日之星”
隨著(zhù)雙抗領(lǐng)域的平臺技術(shù)授權交易量增多，部分平臺技術(shù)已授權至海外藥企，表明國內雙抗平臺達國際水平：
藥明生物的WuXibody、 金斯瑞的 SMAbody、岸邁 生物 FIT-Ig等平臺授權海外，雙抗技術(shù)平臺水平已經(jīng)得到國際認可。
除了今年藥明生物與葛蘭素史克剛剛達成的授權，去年12月6日，康方生物公告，公司以5億美元首付款、最高 50 億美元的總金額與納斯達克上市公司 Summit Therapeutics 達成雙特異性抗體依沃西（ PD-1/V EGF，研發(fā)代號：AK112）的海外權益（美國、歐洲、日本和加拿大）授權交易合作。這在當時(shí)也引起了廣泛的關(guān)注。
除了康方生物，康寧杰瑞、恒瑞醫藥、百利藥業(yè)、智翔金泰等均有 3 期雙特異性抗體管線(xiàn)在研，適應癥選擇基本為胃癌、肺癌等高發(fā)實(shí)體瘤，預計未來(lái)1-2年中國也將迎來(lái)雙特異性抗體的集中兌現爆發(fā)期。
表2 最高處于3期的國產(chǎn)雙特異性抗體
數據來(lái)源：國盛證券
全球雙抗研發(fā)如火如荼，國產(chǎn)雙抗接連出海成功，大大提振了國藥出海的信心，激發(fā)了雙抗藥物的研發(fā)熱情。
根據沙利文統計，全球雙抗在2020-2025年復合增速將達46.6%，而多抗將在2025-2030年迎來(lái)增長(cháng)高峰期。
受益于藥品臨床價(jià)值、產(chǎn)品獲批數量及適應癥擴大，據沙利文統計，我國雙抗市場(chǎng)規模在2030年將達647億元，約為ADC 藥物市場(chǎng)空間的2倍。
未來(lái)幾年，預計未來(lái)幾年雙抗將迎來(lái)兌現爆發(fā)期！
參考文獻
1. 藥明生物官網(wǎng)：
https://www.wuxibiologics.com.cn/wuxibody/
2. 東方財富證券《創(chuàng )新藥之雙抗：靶點(diǎn)組合精彩紛呈，商業(yè)化浪潮來(lái)襲》
3. 東放財富證券《創(chuàng )新藥之雙抗： 平臺技術(shù)百花齊放， 同靶點(diǎn)可實(shí)現差異化》
4. 國盛證券《創(chuàng )新藥周報： 雙特異性抗體迎巨額交易，全球兌現爆發(fā)期將至》
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