PD-1，十年難遇的大靶點(diǎn)，成就了默沙東，也吸引了無(wú)數想要逆襲的后來(lái)者。

       在藥企們的開(kāi)拓下，眾多免疫治療靶點(diǎn)研發(fā)大步向前，并被寄予厚望，CD47靶點(diǎn)就是如此。

       作為廣譜靶點(diǎn)，CD47潛力無(wú)限。中金公司認為，隨著(zhù)血液瘤適應癥得到初步確證，且有多款藥物單藥或聯(lián)合在實(shí)體瘤中展現療效，預計CD47有望成為新一代重磅靶點(diǎn)藥物。

       當然了，創(chuàng )新藥研發(fā)過(guò)程，總是充滿(mǎn)了看不見(jiàn)、想不到的危險。

       目前來(lái)看，成為CD47靶點(diǎn)領(lǐng)域的“默沙東”并非易事。因為紅細胞和血小板等細胞引起的安全性問(wèn)題，一直是CD47通路藥物研發(fā)的阻礙。

       過(guò)去幾年，不斷有選手因難以平衡療效和安全性問(wèn)題掉隊。最近的倒霉蛋，是一度被寄予厚望的Arch Oncology。

       當然，這并未影響市場(chǎng)對于CD47靶點(diǎn)的預期。因為CD47靶點(diǎn)“四小龍”吉利德、天境生物、輝瑞和ALX Oncology的臨床進(jìn)展依然順利。

       “四小龍”作為全球CD47領(lǐng)域的第一梯隊，已覆蓋了行業(yè)最有潛力的CD47藥物分子，使得后來(lái)者競爭壓力巨大，這次Arch Oncology的掉隊也是在情理之中。

       某種程度上，越來(lái)越多選手被出清，更突顯了種子選手的價(jià)值，這意味著(zhù)更大的市場(chǎng)空間。

       / 01 /

       距離真相越來(lái)越近

       對于CD47靶點(diǎn)研發(fā)來(lái)說(shuō)，2023將是關(guān)鍵的一年。

       1月5日，ALX Oncology早早預告了其CD47單抗，在2023年的潛在里程碑節點(diǎn)。

       根據ALX Oncology披露信息，下半年公司將率先公布靶向CD47的融合蛋白evorpacept，針對胃癌的2期臨床數據。

       這將是CD47靶向藥進(jìn)攻實(shí)體瘤的重要里程碑節點(diǎn)。若ALX Oncology研發(fā)順利，CD47靶點(diǎn)的研發(fā)熱度勢必進(jìn)一步升溫。

       相對ALX Oncology，市場(chǎng)更關(guān)心的是吉利德Magrolimab的進(jìn)展，因為其是全球研發(fā)進(jìn)度最為領(lǐng)先的CD47靶向藥之一。

       近期的JPM大會(huì )上，吉利德為我們帶來(lái)了有關(guān)Magrolimab的最新消息。

       在演講中，吉利德給其CD47單抗Magrolimab留出了較大篇幅。從表述來(lái)看，吉利德對其CD47靶向藥物的研發(fā)信心十足。

       根據吉利德所說(shuō)，Magrolimab當前進(jìn)展良好。根據實(shí)時(shí)匯集的臨床數據，獨立數據監察委員會(huì )給出的建議是，按照原計劃繼續推進(jìn)臨床工作。

       吉利德預計，Magrolimab針對骨髓增生異常綜合征的3期臨床期中分析數據，將在今年下半年揭曉。Magrolimab的成敗，將成為整個(gè)CD47靶向藥研發(fā)風(fēng)向標。

       除了吉利德外，大藥廠(chǎng)輝瑞對SIRPα 融合蛋白TTI-622也是充滿(mǎn)期待。在JPM大會(huì )上，其對外界展示的面向未來(lái)的管線(xiàn)布局中，TTI-622是重要一員。

       國內藥企天境生物的進(jìn)展也不慢。

       在JPM大會(huì )期間，天境生物表示，其靶向CD47的來(lái)佐利單抗，一線(xiàn)治療骨髓增生異常綜合征的三期臨床試驗已獲藥監局批準，將于今年啟動(dòng)。若不出意外，來(lái)佐利單抗可能成為首 個(gè)獲批上市的國產(chǎn)CD47單抗。

       結合“四小龍”的研發(fā)進(jìn)展，CD47靶點(diǎn)的拓荒之旅，距離真相已越來(lái)越近。

       / 02 /

       指引未來(lái)突圍方向

       “四小龍”的臨床進(jìn)展，不僅事關(guān)CD47靶點(diǎn)的研發(fā)預期，更決定了突圍方向。

       正如上文所說(shuō)，要想在CD47靶點(diǎn)突圍并非易事。因為CD47蛋白廣泛存在于正常細胞，靶向藥物難分敵我，在殺傷腫瘤細胞的同時(shí)，也會(huì )誤傷紅細胞，這是一個(gè)棘手問(wèn)題。

       目前來(lái)看，差異化設計是關(guān)鍵。各大藥企可以說(shuō)是絞盡腦汁，各類(lèi)方案層出不窮，穩居第一隊列的“四小龍”，解題思路各不相同。

       比如，Magrolimab從抗體亞型出發(fā)，選擇的IgG4亞型在血漿中含量較低，以減少紅細胞毒 性，但臨床結果顯示這還不足以達到減毒目標。

       天境生物的解題思路，則是在選擇IgG4亞型抗體的同時(shí)，加入了降低CD47藥物與紅細胞的結合能力設計。

       由于糖基化程度不一樣，腫瘤細胞與紅細胞結合CD47蛋白的位點(diǎn)不盡相同。這意味著(zhù)，或許存在一款抗體，可以只結合腫瘤細胞而不結合紅細胞。

       的確如此。利用獨有的技術(shù)平臺，天境生物通過(guò)反向操作方式篩選出的來(lái)佐利單抗，能與腫瘤表面CD47結合但與紅細胞親和力很低。

       這使得來(lái)佐利單抗在保留促進(jìn)吞噬細胞活性和抗腫瘤藥效的同時(shí)，能夠最大限度減少抗體注射后帶來(lái)貧血等副作用。

       而ALX Oncology則是直接放棄CD47抗體的“殺傷力”，只要求它發(fā)揮“開(kāi)關(guān)”作用，以最大 程度避免紅細胞毒 性。

       不同解題思路，必然會(huì )帶來(lái)完全不同的結果。相比于Magrolimab，來(lái)佐利單抗就展現了潛在臨床優(yōu)勢。

       首先，在達到Magrolimab相同劑量的情況下，來(lái)佐利單抗并不需要實(shí)行預激給藥策略。

       所謂預激給藥，即采用劑量逐步遞增的模式，達到清除衰老紅細胞及刺激新紅細胞的生成，以達到減輕貧血副作用的目的。這證明了來(lái)佐利單抗安全性更優(yōu)的事實(shí)，不需要預激給藥也將是其優(yōu)勢之一。

       其次，來(lái)佐利單抗在當前的臨床研究中，也如預期表現出很好的安全性，TRAEs多為1-2級。

       也正因此，艾伯維對CD47抗體一直寄予厚望。早在2020年，艾伯維便重金引進(jìn)了來(lái)佐利單抗的海外商業(yè)化權益。

       去年8月份，出于自身戰略考慮，艾伯維與天境生物調整了合作條款：

       兩家公司繼續推進(jìn)CD47抗體的研發(fā)，并基于特定在研新CD47抗體研發(fā)展開(kāi)合作，里程碑款高達12.95億美元。

       隨著(zhù)艾伯維與天境生物合作的繼續推進(jìn)，來(lái)佐利單抗不僅能夠在國內突圍，更有望在海外市場(chǎng)展現價(jià)值。

       當然了，CD47藥物未來(lái)的方向往哪里走，還需要等待更多實(shí)力選手臨床數據的披露。但可以明確的是，CD47藥物未來(lái)的前景，一定值得期待。

       / 03 /

       PD-1式內卷不會(huì )上演

       對于整個(gè)行業(yè)來(lái)說(shuō)，領(lǐng)頭羊帶來(lái)希望的同時(shí)，也可能給行業(yè)釋放“內卷”信號。

       在國內，CD47靶點(diǎn)的研發(fā)，似乎出現了這一趨勢，不同實(shí)力選手們都在加速布局。12月份以來(lái)，信達生物、康方生物相繼公布CD47靶向藥的早期研發(fā)進(jìn)展。

       在有些人看來(lái)，CD47靶點(diǎn)突圍方向還未明確，內卷問(wèn)題就已經(jīng)成了新的“焦慮”。

       當然，市場(chǎng)的“焦慮”有可能過(guò)頭了。

       就目前來(lái)看，雖然成藥性方面取得重大的進(jìn)展，但CD47靶點(diǎn)的研發(fā)難度依然超乎想象。

       1月13日，據Endpoints消息，Arch Oncology結束了研發(fā)抗CD47抗體AO-176的臨床開(kāi)發(fā)，大部分員工已經(jīng)離職。

       要知道，Arch Oncology一度被寄予厚望。其差異化設計的CD47單抗，在體外展現了高選擇性的特點(diǎn)，只殺傷腫瘤細胞而不會(huì )傷害正常細胞，但它的臨床試驗的推進(jìn)似乎還是遇到了阻力。

       Arch Oncology的折戟讓人唏噓的同時(shí)，也又一次給CD47這個(gè)大靶點(diǎn)敲響了警鐘。

       新藥研發(fā)總是這樣，風(fēng)險與機遇相伴。

       在CD47靶點(diǎn)領(lǐng)域，雖然一大批玩家涌入市場(chǎng)，但有人脫穎而出的同時(shí)，注定也有人會(huì )掉隊。大部分產(chǎn)品的命運，或是退出歷史舞臺；只有少部分脫穎而出的選手，可能不斷刷新市場(chǎng)預期。