2022 年，微生物組療法終于破冰。

       2022 年 12 月，FDA 批準由 Ferring Pharmaceuticals 與其旗下 Rebiotix 公司所開(kāi)發(fā)的基于糞菌的活體生物藥 Rebyota（RBX2660），該微生物組療法旨在用于避免 18 歲以上艱難梭菌感染（CDI）病患在接受抗生素治療后的感染復發(fā)。

       Rebyota 是首 款經(jīng) FDA 批準的糞便微生物組療法，是微生物組療法發(fā)展的重要里程碑。展望未來(lái)，微生物組療法的成功是否只是曇花一現？還是會(huì )成為新藥研發(fā)的下一個(gè)寶藏？筆者將從科學(xué)環(huán)境、臨床研發(fā)、投資三大方面進(jìn)行分析。

       01

       微生物組療法應用場(chǎng)景分析

       微生物與人類(lèi)健康，這是一個(gè)宏大、遠未被了解的生物學(xué)領(lǐng)域。

       微生物包括細菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、顯微藻類(lèi)等在內的一大類(lèi)生物群體。在我們的身體內，住著(zhù)數以萬(wàn)億計的微生物，他們寄生在皮膚、生殖器、口腔，特別是腸道部位。一些腸道疾病，例如炎癥性腸病或者艱難梭菌感染，則會(huì )引起腸道中微生物的構成發(fā)生變化，進(jìn)而引發(fā)微生物種群失調。

       近年來(lái)的研究已經(jīng)表明，除了像炎癥性腸病這類(lèi)局部腸道疾病以外，微生物組療法在呼吸系統、免疫、腫瘤、代謝、神經(jīng)系統疾病等多種疾病的發(fā)生和進(jìn)展中起到了至關(guān)重要的作用。

       圖 1 微生物組療法治療領(lǐng)域

       圖片來(lái)源：Microbiome Times

       以微生物組與神經(jīng)精 神疾病為例，“腸-腦軸”是一個(gè)令人興奮的生物學(xué)領(lǐng)域，腸道微生物群與阿爾茨海默病、帕金森病到包括自閉癥、抑郁癥、焦慮癥在內的多種精 神疾病的發(fā)病機制和疾病進(jìn)展相關(guān)聯(lián)。

       根據 Pistollato 等研究者分析，腸埃希菌屬、沙門(mén)菌屬、分枝桿菌屬和枯草芽孢桿菌等可誘導神經(jīng)系統產(chǎn)生淀粉樣蛋白纖維，而且大腸埃希菌屬的內毒素還可促進(jìn)β-淀粉樣蛋白的形成，進(jìn)而誘導阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展。

       圖 2 腸道菌群紊亂誘導淀粉樣蛋白的產(chǎn)生

       圖片來(lái)源：參考資料【4】

       近期，在阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校開(kāi)展的一項新研究中，科學(xué)家以極高的分辨率對帕金森病患者的微生物組進(jìn)行了分析，在84種與帕金森病相關(guān)的微生物種類(lèi)中，55種在患者體內豐度異常高，另外29種卻難覓蹤跡。研究表明，患者體內的微生物失衡現象很可能是疾病進(jìn)展的重要誘因。

       圖 3 與PD相關(guān)的微生物表達情況

       圖片來(lái)源：參考資料【5】

       2019年，貝勒醫學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)家 Mauro Costa-Mattioli 博士偶然間發(fā)現，自閉癥模型的小鼠，腸道中缺乏一種特定的細菌：羅伊氏乳桿菌。補充這種細菌，小鼠的癥狀會(huì )大大減輕。

       新發(fā)表在《Nature Communication》的文章，調查了荷蘭鹿特丹研究隊列中1054名參與者的糞便微生物組多樣性和組成與抑郁癥狀的關(guān)系，并在一個(gè)阿姆斯特丹隊列的1539名受試者中驗證了這些發(fā)現。結果表明，13個(gè)微生物分類(lèi)群與抑郁癥狀的關(guān)聯(lián)。這些細菌已知參與了影響抑郁癥的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)的合成，例如，谷氨酸、丁酸、5-羥色胺和γ-氨基丁酸（GABA）。

       圖 4 顯示與抑郁癥狀有關(guān)的13個(gè)屬的分類(lèi)樹(shù)

       圖片來(lái)源：參考資料【6】

       加州理工學(xué)院 Sarkis Mazmanian 教授團隊的一項研究顯示，腸道內的菌群能夠將飲食中常見(jiàn)的氨基酸絡(luò )氨酸轉化為4-乙基苯基硫酸酯（4EPS），該物質(zhì)可穿越血腦屏障并降低大腦中形成髓鞘的神經(jīng)少突膠質(zhì)細胞成熟，導致焦慮情緒出現。這項研究有助于揭示腸道微生物群變化與復雜的情緒行為有關(guān)的機制。

       02

       眾人拾柴火焰高

       與科學(xué)研究齊頭并進(jìn)的，是微生物組領(lǐng)域的臨床發(fā)展。

       2011-2017年間，微生物組新藥研發(fā)的數量呈現快速增長(cháng)。目前，醫藥公司對于微生物組的新藥研發(fā)主要分為三類(lèi)：活性生物治療、小分子藥物和生物制劑。其中，活性生物治療作為各大醫藥公司發(fā)展時(shí)間最長(cháng)的微生物法，是指將一種或多種細菌體外培養后，重新作為“有益菌”定植于腸內行使一定的功能。而小分子藥物和生物制劑是影響體內微生物組的構成或者影響微生物與宿主組織之間的相互作用。

       圖 5 2011-2017年微生物組新藥研發(fā)數量

       數據來(lái)源：參考資料【7】

       目前從事微生物組新藥研發(fā)的企業(yè)主要為小型生物技術(shù)公司，例如，Seres Therapeutics，Evelo Biosciencs，Enterome，MatriSys Bioscience，Caelus Health，Rebiotix 等。

       根據筆者對在研新藥的梳理發(fā)現，目前新藥研發(fā)主要集中在胃腸道系統，皮膚病等領(lǐng)域，但也有針對新適應癥（例如，腫瘤，代謝性疾病、神經(jīng)精 神疾病、罕見(jiàn)?。┑男缕贩N涌現。進(jìn)入Ⅲ期臨床的品種共有6個(gè)。例如，Seres Therapeutics 旗下用于預防艱難梭菌感染引起的腸道疾病的口服活體生物藥SER-109已于2022年10月獲FDA優(yōu)先審評資格，在不久的將來(lái)也會(huì )迎來(lái)好消息。

       表 1 微生物組新藥在研情況（列舉）

       資料來(lái)源：ClinicalTrials.gov，公司官網(wǎng)，筆者整理

       此外，制藥巨頭開(kāi)始布局搶占微生物療法新賽道。

       根據 Back Bay Life Science Advisors 顯示，大型制藥企業(yè)通過(guò)開(kāi)展臨床合作研發(fā)、授權交易、并購等方式涉足微生物組療法領(lǐng)域，2013-2019年，共有40多項交易項目。

       2022年，Seres Therapeutics 宣布與雀巢健康科學(xué)達成協(xié)議，雀巢健康科學(xué)將獲得用于治療復發(fā)性艱難梭菌感染的 SER-109 的美國和加拿大商業(yè)化權益。根據協(xié)議，雀巢健康的全球制藥業(yè)務(wù)部門(mén) Aimmune Therapeutics 將承擔商業(yè)化運營(yíng)的角色。雀巢健康向Seres支付1.75億美元預付款，后續還將支付總額1.25億美元的注冊批準和銷(xiāo)售里程金。

       Genome and Company 公司與默沙東合作開(kāi)展一項2期臨床試驗，以評估 Genome and Company 旗下的微生物組療法 GEN001 與默沙東 KEYTRUDA 聯(lián)合用于膽道癌患者的安全性和療效。

       03

       資本一再押注

       VC 界一直熱衷于投資微生物組療法，2022年已有18億歐元資金投向微生物組療法領(lǐng)域，這一金額與創(chuàng )下投資紀錄的2021年基本持平。由此可見(jiàn)，雖然近年生物制藥資本市場(chǎng)遇冷，但投資者對微生物療法領(lǐng)域仍舊充滿(mǎn)信心。

       圖 6 2022年微生物組療法風(fēng)投融資額變化

       圖片來(lái)源：Microbiome Times

       不少微生物療法領(lǐng)域的新興生物公司近年來(lái)的融資表現突出。以 Kallyope 公司為例，這是一家基于腸道菌群多組學(xué)研究的精準腸道藥物研發(fā)企業(yè)，致力于胃腸道疾病、神經(jīng)障礙、代謝類(lèi)疾病新藥研發(fā)。自2015年成立至今已完成四輪融資，融資總金額高達2.4億美元。

       表 2 菌群新藥研發(fā)藥物企業(yè)融資、產(chǎn)品布局情況（列舉）

       資料來(lái)源：公司官網(wǎng)、筆者整理

       1. 融資總金額是由 A輪、B輪、C輪、IPO 融資金額合計得來(lái)；

       04

       挑戰與機遇并存

       然而，微生物組療法領(lǐng)域并非一帆風(fēng)順。部分在研產(chǎn)品由于臨床效果不佳（例如，Synlogic 的 SYNB1020、Oragenics 的AG013）或者企業(yè)終止業(yè)務(wù)或關(guān)停微生物在研管線(xiàn)（例如，Assembly Biosciences）等原因終止或暫停了研發(fā)。

       微生物療法是一個(gè)新興的領(lǐng)域，正在逐步從科學(xué)研究階段向商業(yè)化階段發(fā)展。伴隨著(zhù)科學(xué)環(huán)境研究的不斷深入，微生物組療法應用領(lǐng)域不斷擴大，在未來(lái)，仍將受到大型制藥企業(yè)和資本市場(chǎng)的持續關(guān)注。

       該賽道有變數，但也存在機會(huì )，下一個(gè)入場(chǎng)選手的表現如何，拭目以待。

       參考資料：

       1. 公司官網(wǎng)，Microbiome Times官網(wǎng)

       2. 《里程碑！首 款糞便微生物組療法獲FDA批準》，藥明康德公眾號，2022年12月

       3. 《藥物基于“腸-腦”通路的研究進(jìn)展》，《藥學(xué)學(xué)報》，2021年第3期

       4. Pistollato F, Sumalla CS, Elio I, et al. Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimer's disease. Nutr Rev. 2016, 74: 624-634. DOI:10.1093/nutrit/nuw023

       5. Achary D. Wallen et al, Metagenomics of Parkinson's disease implicates the gut microbiome in multiple disease mechanisms. Nature Communications. 2022, DOI: 10.1038/s41467-022-34667-x

       6. Radjabzadeh, D., Bosch, J.A., Uitterlinden, A.G. et al. Gut microbiome-wide association study of depressive symptoms. Nature Communications. Dec 6;13(1):7128. DOI: 10.1038/s41467-022-34502-3

       7. Microbiome Modulator Drugs – The New Generation of Therapeutic，Informa，2018