FDA日前頒布指南草案《構成延遲、否定、限制或拒絕藥品或器械檢查的行業(yè)情況指南》（Guidance for Industry Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug or Device Inspection），對于延遲、否定、限制或拒絕FDA檢查的行為做了具體的說(shuō)明。

       同時(shí)該指南建議，如果醫療設備公司在沒(méi)有充分理由的情況下拒絕FDA對其設施進(jìn)行檢查，則該醫療設備也將被視為摻假（adulterated）并拒絕進(jìn)入美國市場(chǎng)。

       根據現行的 FDA 政策，如果 FDA 檢查員被拒之門(mén)外，只有藥物可以被視為摻假，而醫療設備并不遵循該項規定。目前的這份指南將醫療設備與藥物的監管檢查放置在了同等的地位，這是這份指南草案傳遞的一個(gè)強烈信號。

       該草案與《FDA 再授權法案》(FDARA，FDA Reauthorization Act) 下的法律更新保持一致，該法案要求設備也被視為摻假，并對于那些阻止 FDA 檢查的人員給予拒絕進(jìn)入美國境內的禁令。

       該指南草案定義以下具體形況構成阻礙FDA檢查：

       延遲檢查

       （Delay Inspection）

       “延遲安排預先宣布的檢查”（Delay Scheduling Pre-announced Inspections）：

       對于制藥設施的檢查，FD&C 法案不要求 FDA 預先宣布其檢查。因此，FDA 通常不會(huì )預先宣布其常規的檢查。FDA 的一般做法是，在調查人員到達檢查現場(chǎng)進(jìn)行“批準前”（pre-approval）和“許可前檢查“（pre-license inspections），以及對國外制藥設施的大多數檢查之前聯(lián)系公司。盡管不是必需的，但此預先公告旨在促進(jìn)檢查過(guò)程，并確保提供適當的記錄和人員。

       FDA 預先宣布的檢查可能通過(guò)電話(huà)或電子郵件進(jìn)行通知，如果設施是外國設施，則包括通知該設施的美國代理人。FDA 將根據當地條件，例如天氣或安全情況、假期和其他非工作日，以及具體的生產(chǎn)活動(dòng)，安排其檢查。

       根據 FD&C 法案第 501(j) 條，延遲預先宣布的檢查可能會(huì )導致藥品或設備摻假的例子，包括但不限于：

       ● 生產(chǎn)機構不同意FDA公布的檢查開(kāi)始日期，并且不做合理解釋。

       ● 安排檢查后，生產(chǎn)機構要求延遲開(kāi)始日期，但未給出合理解釋。

       ● 在 FDA 嘗試聯(lián)系生產(chǎn)機構的指定聯(lián)系人后，該機構未能做出回應。

       延誤進(jìn)行中的檢查（Delay During an Inspection）

       根據 FD&C 法案第 160 節第 501(j) 節，可能導致藥品或設備摻假的檢查延誤示例，包括但不限于：

       ● 生產(chǎn)機構不允許 FDA 調查員在他們（生產(chǎn)機構）設定的某個(gè)期限之前進(jìn)入設施的某個(gè)區域，即使FDA有權檢查該區域，并且該區域屬于檢查現場(chǎng)。但生產(chǎn)機構方?jīng)]有給出合理的解釋?zhuān)?/p>

       ● 生產(chǎn)機構將 FDA 調查員留在會(huì )議室中，無(wú)法訪(fǎng)問(wèn)必要的文件；或讓負責人在不合理的時(shí)間內干擾調查員完成檢查；

       ● 生產(chǎn)機構同意預先宣布的檢查日期，但當調查員進(jìn)入該生產(chǎn)機構時(shí)，必要的機構人員卻不在場(chǎng)；或者公司的管理層通知調查員生產(chǎn)活動(dòng)已關(guān)閉，但沒(méi)有提供合理的解釋。

       延遲生產(chǎn)記錄（Delay Producing Records）

       根據 FD&C 法案第 198 節第 501(j) 節，延遲生產(chǎn)記錄可能導致藥物或設備摻假的示例，包括但不限于：

       ● 在檢查期間，FDA 調查員在合理的時(shí)間范圍內，要求生產(chǎn)方提供 FDA 有權檢查的記錄，但生產(chǎn)方未能在 FDA 要求的時(shí)間范圍內提供所要求的記錄，且沒(méi)有合理解釋?zhuān)?/p>

       ● FDA 根據 FD&C 法案第 704(a)(4) 或 704(e) 節要求提供記錄，但生產(chǎn)機構在沒(méi)有合理的解釋的情況下未能及時(shí)提供所要求的記錄。

       根據 FD&C 法案第 501(j) 節，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

       ● FDA 調查員要求將記錄翻譯成英文，但無(wú)法立即獲得翻譯；

       ● 請求的記錄當時(shí)不可用，因為它們正在用于進(jìn)行中的生產(chǎn)活動(dòng)，此時(shí)訪(fǎng)問(wèn)記錄可能會(huì )造成操作中斷，并且記錄會(huì )在可行的情況下盡快提供；

       ● 請求的記錄量過(guò)大，需要合理的額外時(shí)間來(lái)編撰；

       ● 請求的記錄存儲在場(chǎng)外，需要合理的額外時(shí)間才能收集。

       否定檢查

       （Denial of Inspection）

       FDA 將“deny”一詞解釋為包括藥品或設備設施的所有者、經(jīng)營(yíng)者或代理人阻止 FDA 授權代表進(jìn)行檢查或阻止FDA 完成檢查的任何行為，包括旨在避免檢查或誤導、欺騙或妨礙調查員的陳述或行為。

       根據 FD&C 法案第 501(j) 條，可能構成否定并可能導致藥物或設備摻假的行為示例，包括但不限于：

       ● 生產(chǎn)機構拒絕了 FDA 安排預先宣布的檢查；

       ● 到達生產(chǎn)機構后，生產(chǎn)機構不允許FDA 調查員開(kāi)始檢查；

       ● 因為某些工作人員或成員不在場(chǎng)，生產(chǎn)機構不允許 FDA 調查員檢查設施，卻沒(méi)有合理的解釋?zhuān)?/p>

       ● 生產(chǎn)機構通過(guò)虛假地聲稱(chēng)該設施不參與制造、加工、包裝或藥物、設備的方法，不允許 FDA 調查員來(lái)檢查該設施；

       ● 生產(chǎn)設施故意在檢查當天派員工回家，并通知 FDA 調查員該工廠(chǎng)目前不在進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng)。

       根據 FD&C 法案第 501(j) 節，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

       ● 在突擊檢查開(kāi)始時(shí)，沒(méi)有適當的人員可以立即準確回答 FDA 調查員的問(wèn)題；

       ● FDA 調查員抵達進(jìn)行突擊檢查，但該設施因定期維護而關(guān)閉。

       限制檢查

       （Limiting of Inspection）

       限制進(jìn)入設施和/或制造過(guò)程

       阻止 FDA 授權代表合理進(jìn)入FDA有權檢查的場(chǎng)地區域可被視為限制檢查。這包括拒絕透露生產(chǎn)過(guò)程或者拒絕調查員觀(guān)察生產(chǎn)過(guò)程。示例包括但不限于：

       ● 生產(chǎn)機構在 FDA檢查期間下令停止所有生產(chǎn)，但沒(méi)有給出合理的解釋?zhuān)?/p>

       ● 公司中斷生產(chǎn)活動(dòng)以防止 FDA 調查員觀(guān)察生產(chǎn)操作；

       ● 生產(chǎn)機構將FDA 的檢查限制在不合理的短時(shí)間內，從而阻止 FDA 按照慣例檢查設施；

       ● 生產(chǎn)機構限制了對部分制造過(guò)程的直接觀(guān)察，而沒(méi)有合理的解釋?zhuān)?/p>

       ● 生產(chǎn)機構不合理地限制FDA調查員進(jìn)入設施的特定部分，而沒(méi)有合理的解釋?zhuān)?/p>

       ● 生產(chǎn)機構的工作人員導致 FDA 調查員在檢查完成之前離開(kāi)場(chǎng)所，而沒(méi)有合理的解釋。

       根據 FD&C 法案第 501(j) 條，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

       ● 設施不向 FDA 調查員提供進(jìn)入無(wú)菌加工區域的通道，直到調查員適應該設施的確立的更衣程序；

       ● 職業(yè)安全與健康管理局（Occupational Safety and Health Administration）規定，只有接受過(guò)培訓的個(gè)人才能進(jìn)入設施的特定區域，而 FDA 調查員尚未完成此類(lèi)培訓。

       限制拍攝

       拍攝是 FDA 檢查過(guò)程中不可或缺的一部分，因為它們呈現了設施狀況的客觀(guān)情況。通過(guò)照片有效記錄的示例包括但不限于：嚙齒動(dòng)物或昆蟲(chóng)侵擾的證據；設備或設施的錯誤建造或維護；產(chǎn)品儲存條件；產(chǎn)品標簽；組件、容器、封閉件或產(chǎn)品的可見(jiàn)污染。

       如果調查員確定此類(lèi)照片對于檢查是必要的，則對FDA 調查員阻礙或抵制拍照的行為可能被視為限制檢查。

       根據 FD&C 法案第 501(j) 條，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

       ● 該設施生產(chǎn)的產(chǎn)品的化學(xué)特性使得拍攝照片會(huì )對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響；

       ● 工廠(chǎng)有記錄表明，對任何原材料或組裝件拍照會(huì )對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。

       限制訪(fǎng)問(wèn)或復制記錄

       訪(fǎng)問(wèn)和復制記錄是 FDA檢查的一個(gè)關(guān)鍵方面。不允許 FDA 的授權代表訪(fǎng)問(wèn)或復制記錄，包括不提供 FDA 要求的記錄 , 可被視為限制檢查。限制訪(fǎng)問(wèn)記錄的示例包括但不限于：

       ● 生產(chǎn)機構拒絕讓 FDA 調查員審查 FDA 有權檢查的運輸記錄；

       ● 生產(chǎn)機構僅僅提供部分FDA 調查員要求的記錄，而非全部；

       ● 生產(chǎn)機構向 FDA 調查員提供了 FDA要求記錄，但這些記錄被不合理地編輯過(guò)；

       ● 生產(chǎn)機構拒絕提供 FDA 根據第 704(a)(4) 或 325 704(e) 節要求的記錄，或此類(lèi)記錄被不合理地編輯；

       ● 生產(chǎn)機構保存并維護了電子記錄，但在向 FDA 提供記錄的電子副本時(shí)省略或限制了數據。此 行為包括但不限于刪除 Excel 中的數據列，在向FDA 提供記錄時(shí)從電子記錄中刪除數據，將 數據導出到報告中但不包括所有數據字段，或鎖定電子工作表，使 FDA 無(wú)法搜索、分類(lèi)、或分析數據；

       ● 生產(chǎn)機構將電子記錄標識為原始記錄，但未根據 FDA 的要求向 FDA 提供該記錄（或數據查詢(xún)）的電子副本。

       限制或防止樣本采集

       收集樣本是 FDA 檢查和監管活動(dòng)的重要組成部分。FD&C 法案第 339 條第 702 節授權 FDA 進(jìn)行調查和收集樣本。阻止 FDA收集樣品可被視為限制檢查的行為。

       樣品限制的示例包括但不限于拒絕或阻止 FDA收集以下類(lèi)型的樣品：環(huán)境樣品、成品樣品、原材料樣品、半成品樣品、生物等效性樣品和生物分析研究樣品以及標簽。

       拒絕允許進(jìn)入或檢查

       （Refusal to permit entry or inspection）

       FDA 將“拒絕允許進(jìn)入或檢查”解釋為不僅包括設施所有者、經(jīng)營(yíng)者或代理人的主動(dòng)行為，還包括導致FDA 授權代表無(wú)法進(jìn)入或全面檢查設施的被動(dòng)行為和不作為的行為。

       就該指南的目的而言，如果此類(lèi)所有者、運營(yíng)商或代理人未能采取措施允許檢查設施，則將被視為拒絕允許進(jìn)入或檢查之行為。示例包括但不限于：

       ● 在沒(méi)有合理解釋的情況下，生產(chǎn)機構禁止 FDA 調查員進(jìn)入設施或設施的某些區域，例如，不解鎖這些區域，或不采取允許調查員進(jìn)入的其他必要行動(dòng)；

       ● 在 FDA 嘗試聯(lián)系該設施的指定聯(lián)系人以安排檢查后，該設施仍未能做出回應；

       ● 盡管有明確的證據表明有員工從事與工作相關(guān)的行為，但該設施不接聽(tīng)FDA 調查員的電話(huà)。

       總結

       無(wú)論采取任何主動(dòng)或者被動(dòng)的措施，導致FDA的檢查無(wú)法按照計劃執行，而不給出合理解釋說(shuō)明的做法，都將招致FDA嚴厲的處罰——藥品和醫療設備將被視為“摻假”。

       FDA新出臺的這份指南草案強烈地透露了這一信息。

       較早的指南納入了 2012 年食品和藥物管理局安全與創(chuàng )新法案 (FDASIA，Food and Drug Administration Safety and Innovation Act)，該法案規定，如果制造商不合理地延遲、拒絕或限制檢查，或拒絕準許進(jìn)入或檢查，則藥物可被視為摻假。

       法律要求 FDA 發(fā)布更新的指南，以具體定義這些構成延遲檢查的情況，因而出臺了這份新指南草案。提交意見(jiàn)的截止日期為 2023 年 2 月 14 日。

       Ref. Guidance for Industry Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug or Device Inspection. DRAFT GUIDANCE. FDA. Dec. 2022.