抗體-藥物結合物(ADCs)是利用特定的連接物來(lái)連接抗體和小分子細胞毒 藥物，其主要成分包括抗體、連接物和小分子細胞毒 藥物。
抗體分子主要起到靶向傳遞的作用，而小分子藥物起到發(fā)揮治療效果的作用。
然而，一些抗體也具有抗腫瘤的藥效作用。
圖1 ADC藥物結構
圖片來(lái)源：頭豹研究院報告
與其他化療藥物相比，ADC藥物通過(guò)抗原和抗體的特異性結合，大大提高了給藥的特異性。
抗體與腫瘤細胞膜上的特異性抗原結合，誘導內吞作用，使抗體和附著(zhù)在其上的細胞毒 性小分子藥物進(jìn)入細胞，然后經(jīng)過(guò)溶酶體降解。
小分子藥物被釋放到細胞中，通過(guò)DNA插入或抑制微管合成誘導細胞凋亡。
圖2 ADC藥物作用機制
圖片來(lái)源：頭豹研究院報告
作為最熱門(mén)的研究課題，ADC技術(shù)的目的是只針對并殺死癌細胞而不傷害健康細胞。經(jīng)過(guò)10多年的發(fā)展，目前，FDA共批準了13款ADC藥物（表1）。
表1 FDA批準的ADC藥物
2022年
FDA僅批準一款ADC藥物
2022年，FDA僅批準了1款ADC藥物，即ELAHERE（Mirvetuximab soravtansine-gynx）。
該藥是華東醫藥股份有限公司全資子公司杭州中美華東制藥有限公司美國合作方ImmunoGen,Inc.開(kāi)發(fā)的，用于治療鉑耐藥卵巢癌的全球首 創(chuàng )ADC藥物。
圖3 ELAHERE獲得FDA加速批準
圖片來(lái)源：Immunogen
FDA加速批準Elahere的主要依據是0417號研究（NCT04296890）。這是一項單臂試驗，有106名FRα陽(yáng)性、鉑金耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者參加?；颊弑辉试S接受最多三線(xiàn)的系統治療。所有患者都需要接受貝伐珠單抗。
該試驗招募的患者，其腫瘤經(jīng)確定為FRα表達陽(yáng)性?；颊呓邮蹺LAHERE 6 mg/kg（基于調整后的理想體重），每三周靜脈注射一次，直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒 性。前36周每6周進(jìn)行一次腫瘤反應評估，此后每12周進(jìn)行一次。
研究結果顯示，在對鉑類(lèi)藥物耐藥、可測量疾病并接受至少一次治療的可評估療效人群中（104名患者），確認的總反應率（ORR）為31.7%（95%CI：22.9,41.6），中位反應持續時(shí)間（DOR）為6.9個(gè)月（95%CI：5.6,9.7）。
ELAHERE最常見(jiàn)的（≥20%）不良反應，包括視力障礙、疲勞、天冬氨酸氨基轉移酶增加、惡心、丙氨酸氨基轉移酶增加、角膜病、腹痛、淋巴細胞減少、周?chē)窠?jīng)病變、腹瀉、白蛋白減少、便秘、堿性磷酸酶增加、干眼癥、鎂減少、白細胞減少、中性粒細胞減少和血紅蛋白減少等。
國內ADC藥物發(fā)展情況
2021年，全球ADC藥物市場(chǎng)規模約為52億美元；中國2020年ADC藥物市場(chǎng)規模約為42億元人民幣，預計將于2025年達92.5億人民幣，2021-2025年預計增速為17.1%。
從2020年1月批準第一款ADC產(chǎn)品恩美曲妥珠單抗以來(lái)，中國在兩年多的時(shí)間內已經(jīng)批準了5款ADC產(chǎn)品的11項適應癥。
目前，處于III期階段的還有多個(gè)靶點(diǎn)的ADC候選藥物，整體管線(xiàn)豐富。
表2 中國批準的ADC藥物
但是，我國ADC藥物行業(yè)靶點(diǎn)和適應癥布局已出現明顯扎堆現象，競爭性顯著(zhù)。
在適應癥方面主要扎堆在腫瘤治療領(lǐng)域，約95.2%（近500項產(chǎn)品）的管線(xiàn)布局適應癥為腫瘤，其次是自身免疫性疾病占比約10個(gè)項目處于臨床前。
在靶點(diǎn)方面主要集中在HER2靶點(diǎn)，占比約為38.4%，累計達到約60個(gè)產(chǎn)品項目；EGFR靶點(diǎn)占比約為11.9%，累計達到約20個(gè)產(chǎn)品項目；其余靶點(diǎn)均不超過(guò)10%。
圖4 中國ADC藥物布局
圖片來(lái)源：頭豹研究院報告
ADC藥物研發(fā)難點(diǎn)
自從ADC的概念被提出以來(lái)，已經(jīng)有100多年，但市場(chǎng)上的品種仍然很少，大部分正在研究的品種仍然處于早期階段。
主要原因是ADC藥物的開(kāi)發(fā)難度大，技術(shù)壁壘高。ADC藥物進(jìn)入人體后需要經(jīng)過(guò)多個(gè)步驟才能起效，每個(gè)步驟都有技術(shù)難度需要克服。
盡管獲得批準的ADC數量不斷增加，但對于在臨床中表現出卓越安全性和療效的ADC來(lái)說(shuō)，仍然存在挑戰。
許多開(kāi)發(fā)商在臨床評估過(guò)程中面臨的一個(gè)意想不到的問(wèn)題是，與對照組相比，ADCs無(wú)法表現出效益，比如Rovalpitumab tesirine（RovA-T），I期試驗報告了可評估患者的18%ORR，DLL3高表達患者的38%ORR。
然而，由于II期試驗TRINITY（NCT02674568）的結果提出了安全性和療效問(wèn)題，該試驗沒(méi)有達到主要終點(diǎn)，并報告了高毒 性率?；颊咧凶畛Ｒ?jiàn)的事件是胸腔積液，這被認為是與PBDE二聚體有關(guān)的毒 性。最終，3期試驗TAHOE（NCT03061812）和MERU（NCT03033511）的結果導致艾伯維完全停止了RovA-T的開(kāi)發(fā)，因為與對照組相比，缺乏生存優(yōu)勢。
ADC的另一個(gè)挑戰是脫靶毒 性，這是由細胞毒 性小分子過(guò)早釋放到血液中造成的?？贵w是一種笨拙的運輸工具，難以進(jìn)入腫瘤組織，估計只有0.1%的藥物到達腫瘤組織。為了確保其他99%的高毒 性彈頭不會(huì )帶來(lái)系統性毒 性，彈頭和抗體之間的化學(xué)聯(lián)系必須足夠穩定。然而，為了在細胞中釋放彈頭而又不太穩定，這顯然給藥物設計帶來(lái)了麻煩。
此外，ADC很容易聚集。ADC的聚集會(huì )導致修改，降低其結合抗原的能力。蛋白質(zhì)聚集是ADC發(fā)展的一個(gè)主要障礙。它可以在每個(gè)階段以及運輸和長(cháng)期儲存過(guò)程中發(fā)生。聚集是免疫原性的。此外，蛋白質(zhì)聚集可能導致產(chǎn)品損失?？偟膩?lái)說(shuō)，任何化學(xué)或物理降解都會(huì )導致ADC的結構變化，并導致蛋白質(zhì)過(guò)度聚集。
除了上述問(wèn)題，ADC藥物也面臨著(zhù)耐藥性、免疫原性問(wèn)題。
盡管面臨諸多挑戰，但是這是一個(gè)創(chuàng )新藥物的時(shí)代，不同技術(shù)的更新迭代，隨著(zhù)更多問(wèn)題的深入研究，ADC需要更廣泛的臨床覆蓋和確認。
未來(lái)，ADC藥物在抗腫瘤市場(chǎng)將有巨大的潛力。
參考文獻
1.Antibody-drug conjugates(ADCs)list Approved by FDA(2000-2022).https://axispharm.com/antibody-drug-conjugatesadcs-list-approved-by-fda2000-2022/
2.頭豹研究院報告《2022年中國ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）行業(yè)概覽》
3.ADC Drugs:Some Challenges To Be Solved.https://www.biochempeg.com/article/243.html
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