近期，網(wǎng)傳出現了一些新型冠狀病毒"陽(yáng)性"康復者在康復后不久就開(kāi)始劇烈運動(dòng)，隨后因為心肌炎導致猝死的說(shuō)法。心肌炎是發(fā)生于心肌的炎癥性病變，引起心肌炎最常見(jiàn)的病原為病毒，目前已知有30多種病毒能引起心肌損害，包括我們熟悉的流感病毒，當然，新型冠狀病毒也是其中之一。不過(guò)，大多數心肌炎預后良好，可以痊愈。直接病毒損傷和宿主免疫反應引起的心臟損傷的結合是新冠相關(guān)的心肌炎的病理生理。新冠相關(guān)的心肌炎性疾病分為急性、慢性或暴發(fā)性三種情況，其中，暴發(fā)性心肌炎就是突發(fā)的嚴重疾病，會(huì )導致急性心力衰竭、心源性休克、危及生命的心律失常。

       心力衰竭（HF）是各種心臟疾病進(jìn)展至嚴重階段引起的一種復雜的臨床綜合征，常伴有呼吸困難、體液潴留和運動(dòng)耐受性降低等病癥，已經(jīng)成為全世界人群死亡的首要原因?，F階段用于心力衰竭治療的藥物種類(lèi)較多，如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑等已廣泛應用于臨床，但治療效果有限，因此，人們仍致力于發(fā)現新的治療藥物或者藥物新用途。

       傳統的抗HF藥物

       治療HF的傳統藥物包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑、利尿劑、硝酸酯類(lèi)藥物、正性肌力藥和血管擴張劑等，其中，ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑三者連用能有效改善患者的預后，被稱(chēng)為HF治療的"金三角"。

       常用的RAAS抑制劑包含ACEI和ARB。ACEI可以抑制血管緊張素轉化酶活性，阻斷AngⅠ向AngⅡ的轉化，卡托普利、依那普利等是臨床常用的ACEI類(lèi)藥物，但由于其可抑制緩激肽的代謝，會(huì )引起干咳等不良反應，所以對于A(yíng)CEI不耐受的患者，需使用ARB，如坎地沙坦、替米沙坦等，其可選擇性阻斷AngⅡ與AT1受體結合，抑制醛固酮的釋放。ARB改善心臟功能的效果與ACEI相當，但不影響緩激肽的代謝，雖然缺少了緩激肽對機體的保護作用，但可降低干咳等不良反應的發(fā)生率。

       β受體阻滯劑以占據β受體的方式拮抗兒茶酚胺產(chǎn)生的激動(dòng)作用，可有效地降低心率，保護心肌細胞。新型β受體阻滯劑如美托洛爾、比索洛爾等可通過(guò)增強動(dòng)脈血管舒張和減少單核細胞黏附和遷移來(lái)改善內皮功能，也可減少炎癥細胞的數量和活性，對代謝有益，可用于動(dòng)脈粥樣硬化的預防，不良反應較少。

       利尿劑是唯一可以有效消除體液潴留的藥物。傳統利尿劑分為袢利尿劑、噻嗪類(lèi)利尿劑，通過(guò)抑制腎小管重吸收以控制水鈉潴留。新型利尿劑托伐普坦是一種高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，可降低水通道蛋白2的表達，進(jìn)而阻止集合管對水的重吸收，增加尿量，具有排水不排鈉的作用，不會(huì )導致低鉀、低鈉等電解質(zhì)紊亂和腎功能惡化，對伴有低鈉血癥的HF患者更有效。

       硝酸酯類(lèi)藥物（如硝酸甘油）為臨床常用的血管擴張劑，其活化后生成的NO能激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷鳥(niǎo)嘌呤核苷（cGMP）依賴(lài)性激酶/環(huán)核苷酸門(mén)控離子通道，使細胞內游離Ca2+減少并使平滑肌細胞對Ca2+脫敏，引起血管舒張，可快速緩解癥狀，但連續使用易產(chǎn)生耐藥，導致藥效降低、血管內皮細胞功能紊亂，甚至擴大心肌梗死面積，故其臨床合理應用尤其重要。尼可地爾是一種具有開(kāi)放ATP敏感性鉀離子通道和類(lèi)硝酸酯雙重作用的藥物，能夠降低介入治療并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，還可以改善急性HF患者的癥狀及血流動(dòng)。?

       正性肌力藥物包括洋地黃類(lèi)和非洋地黃類(lèi)，洋地黃類(lèi)藥物通過(guò)對心肌細胞膜Na+/K+-ATP酶的抑制作用，可提高細胞內 Na+水平，進(jìn)而促進(jìn)Na+/Ca2+交換，使細胞內Ca2+水平升高、心肌收縮力增強，同時(shí)可對腎 臟Na+/K+-ATP 酶、副交感傳入神經(jīng)起到抑制作用，抑制腎素分泌、腎小管對鈉的重吸收及交感神經(jīng)興奮性，發(fā)揮抗心衰作用。地 高 辛是一種長(cháng)期使用不增加HF患者死亡率的洋地黃類(lèi)正性肌力藥物，推薦應用于已使用其他抗HF藥物但仍有HF癥狀的患者。目前，不主張長(cháng)期服用非洋地黃正性肌力藥治療HF。米力農是一種磷酸二酯酶抑制劑，兼有血管擴張及強心作用，通過(guò)抑制磷酸二酯酶，升高心肌細胞磷酸腺苷濃度，增加鈣濃度，強化心肌收縮能力，可用于不宜使用兒茶酚胺類(lèi)藥物的患者。硝普鈉是較常用的血管擴張劑，可均衡地擴張全身血管，起效較快，短時(shí)間內可提升左心室順應性，減少心肌耗氧量與后負荷，緩解左HF癥狀，可與多種藥物聯(lián)合使用。臨床研究顯示硝普鈉聯(lián)合多巴胺、去乙酰毛花苷等正性肌力藥亦可有效緩解急性HF癥狀并改善肺功能，減輕肺水腫。

       新型抗HF藥物

       1、鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2 ( SGLT-2)抑制劑

       鈉-葡萄糖共轉運蛋白主要分布在小腸、心肌細胞和腎小管上皮細胞等處，其中SGLT-2分布于腎 臟近曲小管S1段，是一種親和力低而轉運能力高的轉運體，具有重吸收 腎小球濾過(guò)液中80% ~90%的葡萄糖功能。鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2 抑制劑（SGLT-2i）是一類(lèi)新型口服降糖藥，主要作用機制是通過(guò)抑制腎 臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖?，F有研究發(fā)現，新型降糖藥SGLT-2抑制劑在阻止腎 臟對葡萄糖重吸收的同時(shí)，另一作用機制為促進(jìn)了尿鈉排出，由此帶來(lái)的滲透性利尿作用，減少了血漿容量，降低了血壓及心臟前后負荷，從而緩解血管壁應力，改善心肌舒張水平，因此起到改善心衰癥狀和心臟功能的作用。SGLT-2抑制劑改善血流動(dòng)力學(xué)是心衰獲益的重要機制之一。 這種排糖與排鈉作用機制，可使SGLT-2抑制劑先天就具有降糖和降低心衰風(fēng)險的效能。近年來(lái)，隨著(zhù)SGLT-2抑制劑的心血管獲益證據不斷積累，無(wú)論是合并心衰高風(fēng)險還是具有心衰病史，SGLT-2抑制劑均能顯著(zhù)降低2型糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險。

       2、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑

       血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑是一種治療心力衰竭的新型藥物，具有抑制腦啡肽酶降解和拮抗血管緊張素Ⅱ受體的雙重作用，目前在射血分數降低型心力衰竭(HFrEF) 中應用的證據日益充足，在心力衰竭相關(guān)的指南、專(zhuān)家建議或共識中已經(jīng)將其作為HFrEF的首選。

       沙庫巴曲是腦啡肽酶抑制劑的前體藥物，在肝 臟經(jīng)羧酸酯酶分解為腦啡肽酶抑制劑沙庫比利拉(LBQ657)，從而抑制腦啡肽酶對利鈉肽的降解，發(fā)揮舒張血管、增加腎小球濾過(guò)率、利鈉和利尿的作用。纈沙坦通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ1型(AT1) 受體進(jìn)而對腎素-血管緊張素-醛固酮系統( RAAS) 產(chǎn)生抑制作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉經(jīng)口服后在體內迅速分解，與血漿蛋白的結合率高，透過(guò)血-腦脊液屏障程度有限，可通過(guò)肝腎雙通道排泄。細胞色素P450 酶(CYP450)極少介導沙庫巴曲和纈沙坦代謝，因此與影響CYP450的藥物合用時(shí)不影響沙庫巴曲纈沙坦鈉的藥動(dòng)學(xué)。生物等效性試驗結果顯示，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉中的纈沙坦具有更高的生物利用度。

       3、心肌肌球蛋白激活劑

       Omecamtiv mecarbil (OM)是一種新型、選擇性、特異性心肌肌球蛋白激活劑。心肌肌球蛋白是心肌細胞中的細胞骨架驅動(dòng)蛋白，直接將化學(xué)能轉化為能夠使心肌收縮的機械力為其功能，使心臟具備正常收縮功能。OM通過(guò)與心肌肌球蛋白ATP酶催化區結合，選擇性激活心肌肌球蛋白S1亞基，能夠加快肌動(dòng)蛋白的酶循環(huán)，提高ATP轉換，加速肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白循環(huán)，產(chǎn)生更強的心肌收縮力，提高心臟功能。這與傳統的使細胞內鈣離子量增加而發(fā)揮正性肌力作用的藥物不同，臨床前研究表明，心肌肌球蛋白激活劑可在不影響心肌細胞內鈣濃度或心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力。在動(dòng)物模型中OM可降低外周血管阻力、平均左動(dòng)脈壓和左心室舒張末期壓力，臨床前和臨床數據表明，OM可以改善心臟功能、降低心室壁應力、逆轉心室重構并促進(jìn)交感神經(jīng)減弱。

       4、新型可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑

       鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶主要位于細胞膜及細胞質(zhì)，以可溶性形式存在于細胞質(zhì)中。生物信使 NO能激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）-環(huán)鳥(niǎo)苷磷酸（cGMP）信號通路。在舒張血管、抗血管平滑肌細胞增生、抗血小板聚集等方面 NO- Sgc- cGMP信號通路具有重要作用。 血管內皮產(chǎn)生NO后，進(jìn)一步刺激sGC介導的環(huán)鳥(niǎo)酸苷單磷酸（cGMP）的生成。心肌內皮對 NO敏感，會(huì )通過(guò)提高細胞內 cGMP水平可以調節收縮和舒張功能。維利西呱（Vericiguat）是全球首 個(gè)被開(kāi)發(fā)用于治療慢性心衰患者的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑類(lèi)藥物，于2021年1月被FDA批準用于治療心功能不全。

       5、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）

       MRA是治療慢性心力衰竭的基石之一。非奈利酮( Finerenone)作為一種新型的高選擇性非甾體類(lèi)MRA，在治療心血管疾病、腎 臟疾病等方面效果良好，與傳統的甾體類(lèi)MRA相比，有著(zhù)諸多優(yōu)勢。非奈利酮在組織分布、鹽皮質(zhì)激素受體(MR ) 結合、輔助因子的募集和下游基因表達等方面與甾體類(lèi)MRA不同，能夠高效地阻斷因MR過(guò)度激活介導的炎癥、纖維化及不良心血管和腎 臟事件。非奈利酮是一種高選擇性的非甾體類(lèi)MRA，具有高度特異性，未顯示L-型鈣離子通道活性，并對65種不同的酶和離子通道無(wú)顯著(zhù)影響。

       臨床研究充分證明了非奈利酮對2型糖尿病合并慢性腎 臟病患者的心腎保護作用。對于2型糖尿病合并不同嚴重程度的慢性腎 臟病患者，非奈利酮均可帶來(lái)獲益，且其心血管獲益不受患者eGFR或UACR基線(xiàn)水平影響。目前非奈利酮已在美國成功上市，相信不久后將在中國上市，造福更多2型糖尿病合并CKD患者，為心力衰竭患者帶來(lái)更多選擇。

       參考資料

       [1]楊久亮.治療心力衰竭的新型藥物研究進(jìn)展[J].醫學(xué)理論與實(shí)踐,2021,34(11):1830-1832.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2021.11.010.

       [2]李萌,雷帥,張陳平,李玉花,魏欣瑋,單晴云,胡慧媛,郝麗英.心力衰竭藥物治療的研究進(jìn)展[J].中國醫科大學(xué)學(xué)報,2022,51(05):455-458.

       [3]彭娟,范琳琳,李然宜,李曉宇,呂遷洲,鄒云增.心力衰竭藥物治療的研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2022,27(04):373-381.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。