曾幾何時(shí)，人們對iPSC領(lǐng)域充滿(mǎn)期待。

       以至于，iPSC先驅公司Fate，產(chǎn)品仍處于早期臨床、成藥性未被驗證時(shí)，投資者就愿意重金押注。

       巔峰時(shí)期，Fate市值曾一度超過(guò)百億美金。

       只是，在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，未成熟的果實(shí)向來(lái)難以輕易采摘，iPSC領(lǐng)域也是如此。

       Fate的輝煌，來(lái)得快去得也快。在產(chǎn)品臨床數據表現平平，合作伙伴退出賭局等多重因素影響之下，Fate市值如今只剩下5億美金，曾經(jīng)的百億美金市值近乎歸零。

       Fate的隕落，并非個(gè)例。2023年以來(lái)，Fate之外還有兩位玩家，放棄或部分放棄iPSC衍生的細胞治療產(chǎn)品。

       這些玩家相同的命運背后，反映了同一問(wèn)題，iPSC作為一個(gè)尚未成熟的技術(shù)，距離成功還有很長(cháng)的路要走。

       2023年，對于iPSC賽道來(lái)說(shuō)，或許是圖窮匕見(jiàn)，刺破泡沫的一年。

       / 01 /

       iPSC狂想曲

       iPSC（誘導性多能干細胞）令藥企著(zhù)迷的點(diǎn)在于，其能夠將復雜的細胞療法簡(jiǎn)化，從而產(chǎn)生更高的商業(yè)價(jià)值。

       大家知道，大多數細胞療法面臨的痛點(diǎn)，是需要基于患者自體細胞進(jìn)行“按需定制”：

       這導致，每個(gè)患者自己的細胞必須被提取出來(lái)，在體外進(jìn)行基因改造，然后輸送回患者，整個(gè)過(guò)程費時(shí)費財力，存在可及性、可負擔性等諸多問(wèn)題。

       iPSC恰恰可以解決這一痛點(diǎn)。iPSC可以分化成具有不同功能的細胞，例如，分化為人體衛士T細胞，或NK細胞，甚至是更多品類(lèi)細胞。

       而且，由于iPSC具有無(wú)限復制能力，具備低成本、批量生產(chǎn)的可能，能夠源源不斷的為我們提供“武器”。

       很顯然，iPSC衍生的細胞療法，具備兩大特點(diǎn)：

       其一，有潛力成為低價(jià)的現貨型細胞療法，這是大部分細胞療法的痛點(diǎn)。

       其二，能夠搭配各種基因和蛋白工程工具的排列組合，構建豐富多樣的武器庫。

       iPSC領(lǐng)域的先驅Fate公司，便基于此構建了令人著(zhù)迷的故事。

       在Fate描述的故事中，其通過(guò)建立的iPSC平臺，可以使得主細胞系成為細胞治療產(chǎn)品的骨架，未來(lái)細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)會(huì )如同單抗生產(chǎn)一般簡(jiǎn)單。

       據Fate公司預計，其iPSC平臺產(chǎn)生的細胞療法，上市后售價(jià)預計為2-3萬(wàn)美元。比起CAR-T細胞療法動(dòng)輒四十萬(wàn)美元的售價(jià)，降低了近二十分之一。

       毫無(wú)疑問(wèn)，相比于因為高價(jià)而無(wú)法放量的CAR-T細胞療法，低價(jià)的Fate產(chǎn)品所帶來(lái)的想象空間極為廣闊。

       另外，基于iPSC平臺，Fate還布局了一系列iPSC衍生NK細胞、T細胞產(chǎn)品，看起來(lái)沒(méi)有“邊界”。

       / 02 /

       催生投資熱潮

       當然，再好的故事，也需要“背景”支撐。

       雖然Fate是iPSC領(lǐng)域先驅?zhuān)?013年上市后，一直無(wú)人問(wèn)津，市值常年徘徊在幾億美元。

       直到2017年，CAR-T療法獲批上市，細胞治療逐漸進(jìn)入舞臺中央，Fate和它所講述的低價(jià)細胞療法的故事，開(kāi)始被更多的藥企和投資人所關(guān)注到。

       連大藥企強生也忍不住動(dòng)心。2020年4月，強生向Fate公司預付了5000萬(wàn)美元，同時(shí)還對其進(jìn)行了5000萬(wàn)美元的投資，里程碑付款高達30億美元。

       不過(guò)，這還未徹底點(diǎn)燃Fate。對于一款藥物來(lái)說(shuō)，能夠降本固然重要，更重要的是有效性和安全性。作為一個(gè)新興技術(shù)，iPSC衍生的細胞療法究竟有沒(méi)有效果，誰(shuí)也不敢保證。

       直到2020年12月7日，Fate在2020年ASH年會(huì )上，公布了靶向CD16的iPSC NK細胞療法FT516的臨床數據，事情才開(kāi)始改變。

       FT516聯(lián)合利妥昔單抗用于復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤患者的臨床中，4名患者的客觀(guān)緩解率達到75%，其中2名達到完全緩解。

       安全性上，4名可評估患者均無(wú)任何嚴重不良反應，CAR-T中可能出現的細胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒 性，都未出現。

       既有大藥企的加持，又有看起來(lái)不錯的初期臨床數據，使得Fate成為華爾街眼中的明星biotech。2021年1月，Fate公司市值一度沖上百億美元。

       爆火的不僅是Fate，還有iPSC賽道。海外，百時(shí)美施貴寶、Century、7Cytovia等多個(gè)玩家加入競賽，國內加科思、賽元生物、艾凱生物、再凌生物、濟因生物等選手也不甘落后。

       看起來(lái)，iPSC衍生的細胞療法大戰一觸即發(fā)。

       / 03 /

       百億美金市值“歸零”

       不過(guò)，盛極始衰是規律。Fate的輝煌，來(lái)得快去得也快。

       2021年1月開(kāi)始，Fate股價(jià)一路下行。究其原因，一方面是Fate公司前期估值過(guò)高。Fate管線(xiàn)中產(chǎn)品均處于早期臨床，對于一個(gè)未經(jīng)驗證成功的平臺，很難說(shuō)值百億美元。

       另一方面原因在于，隨著(zhù)臨床數據的出爐，投資者發(fā)現Fate的故事，并沒(méi)有那么容易實(shí)現。

       先是2021年8月，Fate公布的臨床數據顯示，接受NK細胞療法FT516治療6個(gè)月后，8名獲得緩解的患者中有3名患者出現疾病復發(fā)或者需要接受其它抗癌療法。

       也就是說(shuō)，FT516帶來(lái)的效果緩解不夠持久。這意味著(zhù)，FT516后續能否繼續推進(jìn)存在一定壓力。

       接著(zhù)在2022年的ASH大會(huì )上，Fate帶來(lái)的FT576和FT819的臨床數據再度讓市場(chǎng)失望。高盛直言，Fate的產(chǎn)品很難和現有療法拉開(kāi)差距，并準備拋售Fate股票。

       屋漏偏逢連夜雨。不僅是高盛對Fate失望，就連大藥廠(chǎng)強生也是如此。1月6日，強生宣布，選擇終止與Fate的后續合作。

       這意味著(zhù)，強生選擇暫時(shí)退出iPSC衍生的細胞療法賭局。大藥企的一舉一動(dòng)，一向是整個(gè)行業(yè)內風(fēng)向標一般的存在。強生的退出，對于iPSC賽道來(lái)說(shuō)，絕 對不是一個(gè)好消息。

       因此，在消息公布后，Fate股價(jià)暴跌61.45%。為了維持生計，曾經(jīng)無(wú)比光鮮的Fate，如今只能依靠縮減管線(xiàn)、裁員來(lái)維持生計。

       目前，Fate管線(xiàn)中僅剩兩款產(chǎn)品，市值也僅剩5億美金。

       / 04 /

       未成熟果實(shí)的常態(tài)

       短短兩年時(shí)間，Fate跌落神壇讓人唏噓。

       從細胞領(lǐng)域的明星公司，淪落到靠砍管線(xiàn)、裁員維生，其遭遇令人唏噓不已。不過(guò)，Fate只是近期時(shí)間iPSC賽道的一個(gè)縮影。

       就在強生與Fate割袍斷義的同一天，另一家iPSC細胞療法公司Century也宣布裁員25%，并進(jìn)行管線(xiàn)調整。

       1月9日，基因編輯領(lǐng)頭羊Editas公司宣布，停止多款在研管線(xiàn)，其中也包括對iPSC-NK細胞療法項目的投資。

       這也不讓人意外。iPSC衍生細胞療法這條道路，絕非一片光明。

       一方面，我們目前對細胞療法的認知有限，加上iPSC領(lǐng)域也是新賽道，要想成功無(wú)疑難上加難。

       比如，如何確?；趇PSC生成的NK細胞，能夠與天然NK細胞有著(zhù)相同的抗腫瘤潛力，如何減少未分化的iPSC導致惡性轉化的風(fēng)險等問(wèn)題，都還有待解決。

       另一方面，創(chuàng )新藥技術(shù)蓬勃發(fā)展的當下，iPSC優(yōu)勢已不再明顯。

       過(guò)去，投資者對于iPSC衍生細胞療法的希望在于，其能夠提供一種低價(jià)的現貨細胞療法。但如今，這道難題看起來(lái)雙抗也能攻克。

       2022年，雙抗迎來(lái)爆發(fā)之年。羅氏的CD3/CD20雙抗和強生的BCMA/CD3雙抗相繼獲批上市，其對應的適應癥，也正是CAR-T和NK細胞療法所瞄準的血液瘤。

       雖然雙抗的效果仍不及CAR-T療法，但其勝在能夠為患者提供一種現貨通用的療法。

       與雙抗相比，目前來(lái)看處于臨床早期的iPSC 衍生NK細胞療法優(yōu)勢并不明顯。未來(lái)，如果iPSC衍生細胞產(chǎn)品想要在激烈的競爭中分一杯羹，勢必要拿出一些差異化的優(yōu)勢出來(lái)。而現在這個(gè)優(yōu)勢在哪里，還是個(gè)未知數。

       當然了，我們并不能因為幾家公司的遇挫，就給整個(gè)iPSC賽道畫(huà)上一個(gè)休止符。畢竟，科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，向來(lái)是以一種螺旋上升的姿態(tài)進(jìn)行的。

       回看當下火熱的CAR-T、雙抗、ADC技術(shù)，哪個(gè)不是經(jīng)過(guò)幾十年的摸索、無(wú)數次失敗才成功。對于創(chuàng )新藥領(lǐng)域的未成熟果實(shí)來(lái)說(shuō)，大起大落才是常態(tài)。