前所未見(jiàn)的創(chuàng )新，可能帶來(lái)巨大價(jià)值，也可能帶來(lái)財富的毀滅。創(chuàng )新藥研發(fā)，就是這樣一個(gè)領(lǐng)域，每年風(fēng)波不斷。

       今日備受期待的明星靶點(diǎn)，明日可能出現意想不到的失利。今年以來(lái)，TIGIT靶點(diǎn)、默沙東“可樂(lè )”組合等明星選手，就相繼意外翻車(chē)。

       即便是已獲批上市的藥物，也不能保證自己完全上岸，它們可能因為安全、療效等問(wèn)題被追責退市。PI3K抑制劑、PARP抑制劑均遭遇了如此窘境。

       過(guò)去一年，全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，都有哪些黑天鵝事件？這些令人意想不到的失敗，又波及了誰(shuí)？

       / 01 /

       羅氏TIGIT單抗治療NSCLC三期臨床失敗

       TIGIT靶點(diǎn)，一度被認為是下一個(gè)PD-1。因為它能與PD-1藥物產(chǎn)生協(xié)同效果，發(fā)揮出1+1＞2的效果。

       全球眾多藥企均布局了TIGIT靶點(diǎn)，國內藥企也不例外，包括復宏漢霖、澤璟制藥、百奧泰、普米斯、百濟神州、信達生物、君實(shí)生物、康方生物、天境生物等好手，均在該領(lǐng)域埋下重兵。

       就進(jìn)度來(lái)看，進(jìn)展最快的是羅氏，其一舉一動(dòng)堪稱(chēng)TIGIT靶點(diǎn)風(fēng)向標。然而，今年以來(lái)，風(fēng)向標羅氏，在TIGIT靶點(diǎn)領(lǐng)域敗戰不斷。

       3月份，羅氏表示，TIGIT單抗Tiragolumab與PD-L1聯(lián)用，作為一線(xiàn)療法治療廣泛期小細胞肺癌失敗。

       兩個(gè)月之后，在非小細胞肺癌的臨床中，羅氏再一次失利。

       5月11日，羅氏宣布，TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法治療PD-L1高表達局部晚期或轉移性NSCLC的三期臨床，未達到主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期。

       雖然該領(lǐng)創(chuàng )，另一主要終點(diǎn)總生存期尚未成熟，羅氏將繼續SKYSCRAPER-01研究至下一次分析。

       但總體而言，TIGIT單抗的前景發(fā)生了變數。是否繼續保留TIGIT單抗管線(xiàn)，已成為藥企們考慮的事情。

       那么，TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)將會(huì )走向何方呢？

       / 02 /

       默沙東“可樂(lè )”組合治療晚期肝癌三期臨床失敗

       K藥與侖伐替尼的聯(lián)合療法，被稱(chēng)為“可樂(lè )”組合。由于在早期臨床中展現出的驚人效果，“可樂(lè )”組合一度備受矚目。

       然而，在肝癌領(lǐng)域，“可樂(lè )”組合的表現可謂是高開(kāi)低走。在最終的三期臨床中，這對王炸組合翻了車(chē)。

       8月3日，默沙東和衛材宣布，“可樂(lè )組合”一線(xiàn)治療晚期不可切除肝細胞癌患者的III期LEAP-002研究失敗，未達到總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的雙重主要終點(diǎn)。

       此前，鑒于“可樂(lè )”組合展現出的極強潛力，國內不少藥企選擇跟隨，包括恒瑞醫藥、君實(shí)生物等。

       “可樂(lè )”組合的失敗，也為這些跟隨者們的未來(lái)，增添了一絲不確定性。

       / 03 /

       三款PARP抑制劑被FDA要求撤回適應癥

       PARP抑制劑是腫瘤藥物的潛力選手。

       作為全球首 個(gè)上市的PARP抑制劑，2021年olaparib為阿斯利康帶來(lái)了總計27.48 億美元的收入。

       不過(guò)，最近一段時(shí)間，PARP抑制劑卻陷入安全問(wèn)題疑云。

       11月11日，GSK宣布，應FDA要求，撤回PARP抑制劑Zejula用于治療二線(xiàn)化療后病情穩定的卵巢癌患者的適應癥。

       這個(gè)決定，是基于一項三期臨床試驗結果。具體而言，與安慰劑相比Zejula在兩輪化療后并不能幫助非BRCA突變患者獲得更長(cháng)的生存期。

       Zejula并非唯一撤回適應癥的PARP抑制劑。

       今年以來(lái)，阿斯利康的olaparib、Clovis Oncology的rucaparib，都由于潛在增加患者死亡風(fēng)險，被FDA要求撤銷(xiāo)后線(xiàn)晚期治療卵巢癌適應癥的上市批準。

       目前，國內恒瑞醫藥的氟唑帕利、百濟神州的帕米帕利等多款PRAP抑制劑均已獲批上市，包括上海迪諾、天士力、人福藥業(yè)等產(chǎn)品均處于在研階段。

       有FDA撤銷(xiāo)PARP適應癥教訓在前，國內藥企在布局時(shí)，也需要針對其安全性問(wèn)題做出更多的思量。

       / 04 /

       FDA拒絕PI3K抑制劑適應癥上市申請

       在過(guò)去十幾年里，PI3K抑制劑一直是研究熱點(diǎn)，吸引了吉利德、拜耳、諾華等大藥企參與。

       早在2014年，吉利德的idelalisib率先上市，成為全球首 個(gè)PI3K抑制劑。不過(guò)，令人意想不到的是，在上市數年后，PI3K迎來(lái)了一場(chǎng)生存危機。

       9月23日，FDA召開(kāi)了一場(chǎng)腫瘤藥物咨詢(xún)會(huì )，討論PI3K抑制劑Duvelisib治療復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的新適應癥能否獲批。

       鑒于在臨床試驗中，相比于對照組Ofatumumab，Duvelisib完全沒(méi)有OS優(yōu)勢，FDA專(zhuān)家以8:4票數反對Duvelisib的這個(gè)適應癥，這基本也意味著(zhù)該藥被判死刑。

       事實(shí)上，早在今年4月，FDA就召開(kāi)過(guò)一次腫瘤藥物專(zhuān)家咨詢(xún)委員。根據FDA的簡(jiǎn)報，在六項PI3K抑制劑在惰性NHL或CLL中的隨機對照試驗中，在PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）有優(yōu)勢或潛在優(yōu)勢的背景下，總?存期卻是下降的。

       基于此，專(zhuān)家們決定PI3K抑制劑的批準需要基于隨機數據，而不是單臂臨床試驗。

       國內方面，PI3K抑制劑也吸引了瓔黎藥業(yè)、和記黃埔、正大天晴、圣和藥業(yè)、揚子江藥業(yè)等藥企參與研發(fā)，其中瓔黎藥業(yè)的PI3K抑制劑已經(jīng)獲批上市。

       如今，隨著(zhù)PI3K抑制劑安全問(wèn)題浮現水面，國內布局PI3K抑制劑的選手，未來(lái)或許可能也會(huì )迎來(lái)相似的挑戰。

       / 05 /

       PROTAC先驅二期臨床數據不及預期

       PROTAC是最近炙手可熱的新技術(shù)，吸引了眾多藥企布局。

       國外的百時(shí)美施貴寶、羅氏、輝瑞、Kymera 、C4 等藥企，國內恒瑞醫藥、百濟神州、海思科、開(kāi)拓藥業(yè)等超20家藥企，均在布局PROTAC技術(shù)。

       不過(guò)，新興技術(shù)的發(fā)展往往是曲折的，PROTAC也不例外。

       11月23日，PROTAC技術(shù)先驅Arvinas公司公布，PROTAC藥物ARV-471治療重度經(jīng)治的HR+/HER2-乳腺癌的臨床二期試驗初步結果，71例患者中，ARV-471實(shí)現38%的臨床獲益率，達到主要臨床終點(diǎn)。

       雖然ARV-471達到臨床終點(diǎn)，但在數據公布后Arvinas公司股價(jià)暴跌16%。原因在于，ARV-471與目前的ER+/HER2-乳腺癌金標準療法SERD藥物相比，優(yōu)勢并不明顯。

       作為整個(gè)PROTAC領(lǐng)域的風(fēng)向標，Arvinas的一舉一動(dòng)也關(guān)于著(zhù)整個(gè)PROTAC的未來(lái)前景。那么，PROTAC的未來(lái)將會(huì )走向何方？

       / 06 /

       前抗體ADC藥物CX-2009二期臨床失敗

       作為一種新興技術(shù)，Probody前抗體療法潛力十足，其能夠為現有藥物減毒增效，還能更能給未成藥靶點(diǎn)帶去成藥曙光。

       在國內，前抗體技術(shù)跟隨者不少，天演藥業(yè)、張江生物、信達生物、時(shí)邁藥業(yè)均研發(fā)了相關(guān)平臺。

       然而，作為Probody技術(shù)的先驅?zhuān)珻ytomxs的表現卻不如人意。

       7月6日，Cytomxs宣布，靶向CD166的前抗體ADC藥物CX-2009對于三陰乳腺癌患者的二期臨床失敗。

       事實(shí)上，不僅是前抗體ADC，前抗體單抗的表現也不如人意。

       在今年ESMO大會(huì )上，百時(shí)美施貴寶公布了CTLA-4前抗體單藥及聯(lián)合PD-1治療晚期實(shí)體瘤的一期臨床數據，結果顯示CTLA-4前抗體單藥的治療效果甚微。

       當然了，新興技術(shù)的發(fā)展很難一蹴而就，不斷失敗、不斷排除困難才是創(chuàng )新藥研發(fā)的常態(tài)。那么，前抗體技術(shù)能夠迎來(lái)輝煌的未來(lái)嗎？

       / 07 /

       賽諾菲放棄SHP2抑制劑

       過(guò)去幾年，SHP2抑制劑備受關(guān)注。

       早在2018年，賽諾菲就以5.5億美金的高價(jià)，拿下了還處于臨床前的SHP2抑制劑RMC-4630。

       賽諾菲引領(lǐng)了SHP2抑制劑的研發(fā)熱潮，此后阿斯利康、百時(shí)美施貴寶紛紛加入競賽。國內也有諾誠健華、貝達藥業(yè)等藥企投入重兵。

       不過(guò)，隨著(zhù)SHP2抑制劑臨床數據的不斷出爐，老大哥賽諾菲開(kāi)始對當年的重金交易心生悔意。

       12月7日，賽諾菲宣布，退貨當年重金買(mǎi)下的SHP2抑制劑，將RMC-4630的所有全球權利歸還給Revolution。

       雖然賽諾菲沒(méi)有對退貨原因做出過(guò)多解釋?zhuān)鶕鶕MC-4630最近公布的一些臨床數據來(lái)看，其能否兌現預期存在一定挑戰。

       如今，帶頭大哥的撤退不意味著(zhù)SHP2抑制劑已經(jīng)失去未來(lái)，但徒添了一絲變數。

       / 08 /

       百時(shí)美施貴寶偏向性IL-2三期臨床失敗

       IL-2作為一個(gè)成熟靶點(diǎn)，第一款藥90年代就已上市，抗癌效果不錯但一直沒(méi)有被普及使用，因為副作用大。

       這一背景下，改造IL-2成為熱門(mén)方向，偏向性IL-2一度被寄予厚望。

       2018年，百時(shí)美施貴寶以高達18.5億美元的預付款、17.8億美元的里程碑付款，拿下了偏向性IL-2 激動(dòng)劑NKTR-214。

       國內方面，恒瑞醫藥、信達生物、君實(shí)生物、志道生物、中美福源等藥企，均布局了偏向性IL-2。

       但是，今年以來(lái)，偏向性IL-2水逆連連。

       3月14日，百時(shí)美施貴寶宣布,NKTR-214聯(lián)合Opdivo，治療轉移性黑色素瘤的三期臨床失敗。

       鑒于此，百時(shí)美施貴寶與Nektar決定終止該臨床研究。百時(shí)美施貴寶，并非唯一在偏向性IL-2領(lǐng)域失敗的藥企。

       在8月3日，Moderna表示由于早期的臨床數據和不斷變化的競爭格局，決定停止開(kāi)發(fā)靶向 IL-2 治療自身免疫性疾病的 mRNA 藥物mRNA-6231。

       兩個(gè)月后，賽諾菲在第三季度報告中宣布，由于早期臨床數據低于預期，將放棄非α偏向性IL-2候選藥物SAR444245的二期臨床試驗。

       不過(guò)，賽諾菲也并未完全退出這一領(lǐng)域，而是調整藥物劑量后，再開(kāi)啟新的臨床方案。

       總的來(lái)說(shuō)，多家藥企經(jīng)歷失敗，給偏向性IL-2的研發(fā)蒙上了一層陰影。

       / 09 /

       葛蘭素史克ADC藥物Blenrep三期臨床失敗

       在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC來(lái)勢洶洶。但在血液瘤領(lǐng)域，ADC似乎有點(diǎn)力不從心。

       BCMA靶點(diǎn)是血液瘤領(lǐng)域的必爭之地，ADC、CAR-T、雙抗三種技術(shù)路線(xiàn)同臺競技。其中，BCMA ADC最早上岸，但先發(fā)優(yōu)勢沒(méi)能維持下去。

       11月7日，葛蘭素史克宣布，BCMA ADC藥物Blenrep單藥臨床失敗。

       在3期臨床試驗中，Blenrep組和對照組的中位總生存期，分別為21.2和21.1個(gè)月，Blenrep單藥并沒(méi)能展示出更強的效果。

       在3期臨床試驗失敗不久后，Blenrep迎來(lái)了生命的終點(diǎn)。11月22日，葛蘭素史克宣布，已根據美國FDA的要求，啟動(dòng)撤回Blenrep的上市許可。

       Blenrep的落寞，似乎也預示了在血液瘤領(lǐng)域，ADC技術(shù)遭遇的挑戰不小。

       / 10 /

       輝瑞哌柏西利一線(xiàn)治療乳腺癌的三期臨床失敗

       CDK4/6選擇性抑制劑的出現，改變了晚期乳腺癌的治療格局。

       作為回報，全球首 個(gè)上市的CDK4/6抑制劑哌柏西利賺的盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)。2021年哌柏西利為輝瑞帶來(lái)了高達54.37 億美元的銷(xiāo)售額。然而，今年哌柏西利卻翻了車(chē)。

       6月4日，在2022年的ASCO大會(huì )上，輝瑞公布了其抗乳腺癌CDK4/6抑制劑哌柏西利的三期臨床試驗數據。

       結果顯示，在對新診斷的HR+、HER2-的絕經(jīng)后女性乳腺癌患者90個(gè)月隨訪(fǎng)后，使用哌柏西利聯(lián)合諾華來(lái)曲唑的患者總生存期（OS）中位數為53.9個(gè)月，而使用來(lái)曲唑加安慰劑組的患者總生存期中位數為51.2個(gè)月，這一結果并無(wú)統計學(xué)意義。

       事實(shí)上，早在2016年輝瑞就公布了這項臨床的部分數據。彼時(shí)，哌柏西利達到了無(wú)進(jìn)展生存期這一指標，基于此哌柏西利得以獲批上市。

       隨著(zhù)這次臨床三期試驗的失敗，在如今競爭激烈的CDK4/6抑制劑領(lǐng)域，哌柏西利的優(yōu)勢已然不在。

       但對于CDK4/6抑制劑領(lǐng)域多后來(lái)者來(lái)說(shuō)，或許意味著(zhù)將有機會(huì )搶占哌柏西利的市場(chǎng)份額。