2023年1月6日，衛材/渤健宣布Lecanemab獲得FDA加速批準上市，用于治療阿爾茨海默癥（AD）。
根據確證性臨床試驗結果，衛材預期將于2022年財年結束之前，在美國申請完全批準，在日本和歐洲申請上市許可。此外，在2022年12月，衛材也向我國國家藥品監督管理局（NMPA）提交了Lecanemab的上市申請。
此次美國獲批，無(wú)疑為該藥物通過(guò)我國審批審評提供了其他監管部門(mén)的參考，相信在不遠的將來(lái)，這款藥物也可以惠及我國AD患者。
獲批新聞
來(lái)源：渤健官網(wǎng)
關(guān)于阿爾茨海默癥（AD）
AD是常見(jiàn)癡呆癥類(lèi)型，表現為記憶力減退和認知損害（MCI）。作為一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，病程隨著(zhù)時(shí)間惡化，嚴重時(shí)，患者可能會(huì )需要全天候護理。
根據世界衛生組織（WTO）數據，2022年全球約有3600萬(wàn)AD患者，預計將于2050年增長(cháng)至9000萬(wàn)患者，為個(gè)人以及社會(huì )帶來(lái)沉重的負擔。根據衛材相關(guān)調研結果顯示，如果沒(méi)有治療方式來(lái)延緩疾病，美國所有的支付者的護理總成本將由2020年的2670億美元增加至2030年的4510億美元。市場(chǎng)迅速增長(cháng)的另一面，則是治療藥物的乏善可陳，存在巨大未滿(mǎn)足的臨床需求。
關(guān)于A(yíng)D發(fā)病機制，目前主要有4大假說(shuō)：基于β-淀粉樣蛋白（Aβ）的淀粉樣斑塊假說(shuō)；基于神經(jīng)元元纖維纏結的tau蛋白假說(shuō)；基于長(cháng)期炎癥反應造成腦損傷的炎癥假說(shuō)；基于神經(jīng)突觸功能失調及神經(jīng)元死亡的神經(jīng)保護假說(shuō)。
其中，Aβ的沉積及神經(jīng)元纖維纏結（磷酸化Tau蛋白）是關(guān)鍵治病因素。兩者共同作用于神經(jīng)突觸，導致線(xiàn)粒體功能異常，最后致使神經(jīng)元功能喪失、死亡。
關(guān)于Lecanemab
Lecanemab結構信息
來(lái)源：藥渡數據庫
Lecanemab是繼Aducanumab后，全球第2款獲批上市的Aβ單抗。
該藥物可選擇性結合并消除可溶性、毒 性Aβ聚集體（原纖維），這些聚集體被認為是導致AD的神經(jīng)變性過(guò)程。因此，Lecanemab將會(huì )對疾病病理學(xué)產(chǎn)生影響，并減緩疾病的進(jìn)展。
Lecanemab的全球開(kāi)發(fā)和監管提交由衛材主導，產(chǎn)品則由衛材和渤健共同商業(yè)化和推廣，衛材擁有最終決策權。
Lecanemab研發(fā)里程碑
2020年3月：衛材在中國大陸開(kāi)展臨床III期試驗，用于治療AD和輕度MCI。（CTR20200005）
2021年6月和12月：分別被FDA授予突破性療法和快速通道的稱(chēng)號。
2021年9月：衛材和渤健向FDA提交上市申請，用于治療AD。
2022年7月：FDA接受Lecanemab的BLA申請，并授予優(yōu)先審查權。
2022年12月22日：衛材向NMPA提交上市申請，用于治療AD。（JXSS2200039; JXSS2200040）
臨床進(jìn)展
根據藥渡數據調研，Lecanemab在研的三項適應癥均處于臨床后期，其中在A(yíng)D方面，目前已在美國上市，在中國處于申請上市階段。
Lecanemab臨床進(jìn)展
來(lái)源：藥渡數據庫
2022年9月，衛材和渤健共同宣布，Lecanemab在全球大型確認性III期臨床試驗Clarity AD中達到主要臨床終點(diǎn)。
Clarity AD是一項全球驗證性安慰劑對照、雙盲、平行組、隨機試驗，在北美、歐洲和亞洲的235個(gè)研究中心納入了1795例早期A(yíng)D患者，試驗中患者以1:1比例（Lecanemab組：898例；安慰劑組：897例）隨機接受Lecanemab（10mg/kg靜脈注射，每?jì)芍芤淮危┗虬参縿┲委?。主要終點(diǎn)為CDR-SB評分較基線(xiàn)變化，次要終點(diǎn)為PET檢測的淀粉樣蛋白負荷變化和ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL量表評分變化。
結果顯示：
接受治療18個(gè)月后，Lecanemab組CDR-SB評分為1.21，安慰劑組為1.66，絕 對差值-0.45，評分下降延緩了27%。其他三項認知/行為評估結果也顯示，Lecanemab帶來(lái)了顯著(zhù)的改善。
安全性方面，最常報告的嚴重不良事件是輸注相關(guān)反應、ARIA-E、房顫、暈厥及心絞痛。不過(guò)侖卡奈單抗的安全性令人擔憂(yōu)，試驗中侖卡奈單抗治療組出現了6例死亡，安慰劑組出現了7例死亡。不過(guò)調查人員認為死亡與Lecanemab及ARIA現象（淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常，可能是大腦水腫（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）的跡象）均無(wú)關(guān)。
此次批準是基于II期臨床試驗Study 201的數據。數據顯示，Lecanemab減少了Aβ斑塊在大腦中的積累。同時(shí)，根據III期臨床試驗Clarity AD的結果數據，衛材將迅速向FDA提交補充生物制劑許可申請（sBLA），以便獲得傳統批準。
競爭格局
Aducanumb失敗之后，角逐AD新藥的有力候選人除了Lecanemab之外，還有禮來(lái)的Donanemab。
Donanemab是一種靶向N3pG（一種修飾類(lèi)型的β淀粉樣蛋白）的單抗，其PDUFA日期緊隨Lecanemab之后，在2023年初將迎來(lái)結果。
2021年3月公布的II期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ結果顯示：對比安慰劑，Donanemab達到了AD綜合評分量表（iADRS）的主要終點(diǎn)，顯著(zhù)減緩了早期A(yíng)D患者的認知和日常功能綜合指標的下降。
2022年12月，禮來(lái)宣布III期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 4的6個(gè)月主要結果分析顯示達到所有主要和次要終點(diǎn)：
（1）6個(gè)月的治療后，37.9%的Donanemab受試者實(shí)現了腦淀粉樣蛋白斑塊完全清除（定義為淀粉樣蛋白水平<24.1 CL），而Aducanumb受試者比例為1.6%；
（2）6個(gè)月的治療后，與基線(xiàn)相比，使用Donanemab治療的受試者腦淀粉樣斑塊水平降低65.2%，而Aducanumb受試者降低了17.0%。
Donanemab臨床進(jìn)度
來(lái)源：藥渡數據庫
先前備受關(guān)注的羅氏的Gantenerumab，在這場(chǎng)競賽中已經(jīng)率先出局。
2022年11月，羅氏宣布Gantenerumab在兩項早期A(yíng)DIII期試驗中均宣告失敗，不僅沒(méi)有達到減緩臨床衰退的主要終點(diǎn)——與安慰劑相比Gantenerumab分別減緩了8%和6%的認知和功能下降，此外，β-淀粉樣蛋白的去除水平也低于預期。
羅氏發(fā)言人表示，將停止所有Gantenerumab關(guān)于早期A(yíng)D的研究，并暫停二級預防性研究 SKYLINE中的入組活動(dòng)和給藥。
Gantenerumab臨床進(jìn)度
來(lái)源：藥渡數據庫
其他處于臨床末期的小分子類(lèi)AD藥物有ACADIA Pharmaceuticals的Nuplazid、Cassava Sciences的Simufilam、Axsome Therapeutic的Auvelity等。
更多在研AD藥物競爭格局，可參考：從侖卡奈單抗在國內報產(chǎn)，淺談阿爾茨海默病新藥研究進(jìn)展。
小結
根據衛材新聞稿，Lecanemab在美國市場(chǎng)的定價(jià)為2.65萬(wàn)美元/年。不足Aducanumb原先5.6萬(wàn)/年定價(jià)的一半，后者曾因高價(jià)以及療效不確定引起廣泛爭議，因商業(yè)化失敗最終退市。
盡管AD是研發(fā)墳場(chǎng)，但近年來(lái)能看到不少的突破。如果Donanemab也能順利獲批，將會(huì )進(jìn)一步補充AD治療手段，惠及全球患者。
參考資料
1. 藥渡數據庫
2. 衛材中國公眾號
3. 衛材官網(wǎng)
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