2023年1月9日，CDE官網(wǎng)顯示，禮來(lái)公司（Eli Lilly and Company）申報1類(lèi)抗體新藥Donanemab注射液被CDE納入“擬突破性治療品種”公示，擬定適應癥為：早期癥狀性阿爾茨海默病，包括阿爾茨海默病所致的輕度認知障礙以及輕度阿爾茨海默病。Donanemab是靶向被稱(chēng)為N3pG修飾的Aβ蛋白（β淀粉樣蛋白）的抗體藥物，具有不錯的治療阿爾茨海默病的潛力。
來(lái)源：CDE官網(wǎng)
關(guān)于阿爾茨海默病和Aβ假說(shuō)
阿爾茨海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥最常見(jiàn)的形式，其特征是認知能力下降，慢慢破壞人的記憶和思考能力。據估計，目前全球超5000萬(wàn)人患有老年癡呆，預計到2050年，這一數字將增加到近1.52億。而在中國，老年癡呆患病人數已破千萬(wàn)，居全球首位，隨著(zhù)人口老齡化的到來(lái)，這一數字預計2050年將達2800萬(wàn)。龐大的患病人群，潛在的超級巨大市場(chǎng)，引得各大制藥巨頭投入天量資金研發(fā)抗阿爾茨海默病新藥，但收獲甚微。迄今為止，僅有為數不多的幾款飽受爭議的新藥上市。
目前，阿爾茨海默病的具體病因尚不完全清楚。大家比較公認的假設是：毒 性β類(lèi)淀粉蛋白斑塊的異常沉積（Aβ假說(shuō)）和tau蛋白質(zhì)纏結的積累。Aβ假說(shuō)是阿爾茨海默病領(lǐng)域研發(fā)最深入的方向之一，研究人員試圖通過(guò)減少這些蛋白的沉積來(lái)延緩病情進(jìn)展。在針對Aβ方向，有幾十款新藥曾進(jìn)入過(guò)臨床研發(fā)階段，但大都研發(fā)失敗或者終止試驗。截止目前，全球范圍內已經(jīng)上市的兩款Aβ新藥均為衛材（Eisai）和渤?。˙iogen）合作開(kāi)發(fā)，分別為Aducanumab（Aduhelm）和Lecanemab（Leqembi）。這兩款新藥的獲批，也給飽受爭議的Aβ假說(shuō)增加了足夠的官方認可，給相關(guān)新藥研發(fā)企業(yè)吃了定心丸。
關(guān)于Donanemab
Donanemab是一款靶向被稱(chēng)為N3pG修飾的Aβ蛋白（β淀粉樣蛋白）的單克隆抗體，它能夠與阿爾茨海默病患者大腦中淀粉樣蛋白沉積中的β淀粉樣蛋白結合，從而促進(jìn)患者大腦中淀粉樣蛋白沉積的清除。早在2021年10月，禮來(lái)向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動(dòng)提交生物制品許可申請（BLA），尋求加速批準單抗藥物Donanemab，用于治療早期阿爾茨海默氏癥（AD）。此前，該藥獲得美國FDA授予的突破性療法認定。Donanemab已經(jīng)取得多項臨床試驗的積極結果，非常大的概率獲得美國FDA批準上市。
臨床研究結果
2022年11月30日，禮來(lái)在CTAD會(huì )議上首次公布了其Aβ單抗Donanemab頭對頭渤健已獲批藥物Aducanumab的III期臨床TRAILBLAZER-ALZ 4研究數據。結果顯示，在頭對頭臨床試驗中，相比于與Aduhelm，禮來(lái)的Donanemab擁有更強的清除患者大腦中淀粉樣蛋白的能力。在臨床試驗中，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后Donanemab和Aduhelm組患者達到淀粉樣蛋白斑塊完全清除的比例分別為37.9%和1.6%，淀粉樣蛋白斑塊水平分別比基線(xiàn)水平降低了65.2%和17%。安全性方面，兩者的 ARIA 發(fā)生率為 25.4% vs. 26.1%，其中包括 2.8% vs. 4.3% 有癥狀。
此前，2021年3月13日，Donanemab治療阿爾茨海默癥的二期臨床數據發(fā)表在新英格蘭醫學(xué)（NEJM）期刊上。這項試驗共納入了257例患者，其中131例接受了Donanemab治療。治療76周后，Donanemab組患者的iADRS評分（綜合阿爾茨海默病評定量表）從基線(xiàn)降低了6.86，而安慰劑降低了10.06（95% CI, 0.12-6.27, p=0.04）；淀粉樣蛋白斑塊水平和tau蛋白負荷則分別降低了85.06和0.01。不過(guò)，大多數次要終點(diǎn)指標無(wú)顯著(zhù)差異。此外治療組有淀粉樣蛋白相關(guān)的腦水腫事件發(fā)生，但大多無(wú)癥狀。
結果顯示，在早期阿爾茨海默病患者中，與安慰劑相比，在76周時(shí)，Donanemab在認知和日常生活活動(dòng)能力方面的綜合評分更高。盡管四項次要終點(diǎn)CDR-SB、ADAS0Cog13、ADCS-iADL和MMSE也有一定程度的改善，但均未達到統計學(xué)顯著(zhù)，意味著(zhù)錯失所有次要終點(diǎn)。
國內臨床試驗進(jìn)展
截止目前，Donanemab在全球已經(jīng)開(kāi)展了多項臨床試驗，在國內開(kāi)展了分別開(kāi)展了一項I期和III期臨床。其中2022年09月05日公示的臨床試驗，是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、III期研究，旨在評估Donanemab在存在腦tau蛋白病理的早期癥狀性AD受試者中的安全性和有效性。該研究中國部分由首都醫科大學(xué)宣武醫院賈建平主任醫師擔任主要研究者，目標入組人數為中國400人。
數據來(lái)源：CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺
Aβ藥物競爭格局
目前，根據藥渡數據不完全統計，國內外已有3款阿爾茨海默病新藥上市，分別為渤健/衛材開(kāi)發(fā)的Aduhelm（美國上市）和Leqembi（美國上市）以及綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（代號：GV-971，國內上市），其中Aduhelm和Leqembi均為Aβ藥物。其余在研的Aβ藥物有禮來(lái)的Donanemab、禮來(lái)的Birtamimab、恒瑞醫藥的SHR-1707等，具體信息見(jiàn)下表，期待阿爾茨海默病能夠有更多安全有效的新藥成功上市，為龐大的患者帶來(lái)新的治療選擇。
靶向Aβ的新藥研發(fā)部分信息
來(lái)源：藥渡數據庫
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