百利天恒已于1月6日登陸科創(chuàng )板，首日收盤(pán)于32.05元/股，上漲29.76%。

       隨著(zhù)百利天恒的到來(lái)，科創(chuàng )板迎來(lái)開(kāi)門(mén)紅，一掃過(guò)去一年Biotech屢屢破發(fā)的尷尬局面。但事實(shí)上，百利天恒并不能歸類(lèi)為嚴格意義上的Biotech，因為其是一家有著(zhù)26年歷史的“老牌”藥企。誕生于90年代民營(yíng)藥企野蠻生長(cháng)的時(shí)期，本可以在仿制藥時(shí)代“躺賺”，但得益于其創(chuàng )始人的高瞻遠矚和創(chuàng )新情懷，百利天恒選擇放棄安逸，傾情投入創(chuàng )新藥的研發(fā)中，令人敬佩。

       01 履遭集采重挫

       四川百利天恒藥業(yè)股份有限公司（“百利天恒”）是一家集藥品研發(fā)、生產(chǎn)與營(yíng)銷(xiāo)一體化的、擁有化藥、中成藥和創(chuàng )新藥 業(yè)務(wù)板塊現代生物醫藥企業(yè)。

       經(jīng)過(guò)26年的發(fā)展，百利天恒已具備包括小分子化學(xué)藥、大分子生物藥及抗體偶聯(lián)藥物的全系列藥物研究開(kāi)發(fā)生產(chǎn)能力；擁有中美兩地研發(fā)中心（美國：Systimmune；中國：百利藥業(yè)和多特生物等）、1個(gè)大分子生物藥及ADC藥物生產(chǎn)企業(yè)（多特生物）、2個(gè)化藥制劑生產(chǎn)企業(yè)（百利藥業(yè)和國瑞藥業(yè)）、1個(gè)化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)（精西藥業(yè)）、1個(gè)化學(xué)中間體生產(chǎn)企業(yè)（海亞特科技）以及2個(gè)藥品營(yíng)銷(xiāo)公司（百利天恒和拉薩新博）。

       2019-2021年，百利天恒總營(yíng)收分別為12億元、10.11億元和7.95億元；同期，凈利潤分別為774.23萬(wàn)元、3792.29萬(wàn)元和-9999.13萬(wàn)元。

       其中，2019-2021年，仿制藥板塊收入分別為9.62億元、8.21億元和6.06億元，分別占同期總收入的79.84%、81.24%和76.20；中成藥制劑收入分別為2.43億元、1.9億元和1.89億元。

       百利天恒近年來(lái)業(yè)務(wù)收入組成

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       如果從仿制藥的收入結構看，百利天恒與海思科有幾分相似，均是以麻 醉類(lèi)產(chǎn)品為營(yíng)收主力，以腸外營(yíng)養產(chǎn)品為輔助。2021年，百利天恒的麻 醉類(lèi)產(chǎn)品收入4.02億元，占化藥營(yíng)收的66.3%，占總營(yíng)收的50.6%；腸外營(yíng)養收入1.16億元，占化藥營(yíng)收的19.14%，占總營(yíng)收的14.59%。

       麻 醉類(lèi)產(chǎn)品中，百利天恒的主打產(chǎn)品為丙泊酚系列產(chǎn)品。丙泊酚主要用于麻 醉誘導和維持、無(wú)痛胃腸鏡檢查領(lǐng)域以及ICU鎮靜領(lǐng)域，是麻 醉鎮靜領(lǐng)域王牌產(chǎn)品。據統計，在2021年國內樣本醫院中丙泊酚銷(xiāo)售額為10.88億元，占整體全麻藥35.75%。其中，外企愛(ài)施?。ˋspen Pharma）和費森尤斯卡比（Fresenius Kabi）進(jìn)口產(chǎn)品占比較大，市場(chǎng)份額分別為42.01%和25.72%。

       2019年-2021年，百利天恒生產(chǎn)的丙泊酚產(chǎn)品市場(chǎng)占有率分別為8.56%、10.78%和7.54%，市場(chǎng)占有率排名分別為第4、第3和第4，除去外企進(jìn)口產(chǎn)品后在國內企業(yè)中排名第2、第1和第2。

       但是在2021年第四批國家集采中，百利天恒丙泊酚中/長(cháng)鏈脂肪乳注射液未中標，因此我們可以看到其該產(chǎn)品自2021年收入較上年大幅下滑67.77%，并在2022年上半年再次下滑87.39%，可見(jiàn)集采威力之大，落標幾乎等于退出市場(chǎng)。

       同樣的劇情也發(fā)生在右美托咪定身上，2019年的“4+7”集中采購中，僅揚子江藥業(yè)一家中標。

       2012-2021年國內樣本醫院丙泊酚市場(chǎng)份額

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       除了化藥板塊，百利天恒獨特的中藥制劑也為其贏(yíng)下了不錯市場(chǎng)和收入。

       好好黃芪（黃芪顆粒）由其子公司百利藥業(yè)生產(chǎn)，2019-2021年，來(lái)自好好黃芪（黃芪顆粒）銷(xiāo)售收入分別為1.9億元、1.57億元和1.61億元，在國內樣本醫院中市場(chǎng)占有率分別為94.28%、94.68%和97.25%，均排名行業(yè)第一。

       柴黃顆粒在醫院市場(chǎng)主要用于中成藥類(lèi)感冒用藥，2019-2021年，柴黃顆粒在國內樣本醫院中的市場(chǎng)份額分別為81.53%、82.86%和80.92%，均排名行業(yè)第一。

       單從仿制藥和中藥板塊的收入組成來(lái)看，百利天恒的體量規模在國內不算特別突出，在集采的沖擊下，其收入也在不斷遭到蠶食。在這樣的背景下，百利天恒第一次沖擊創(chuàng )業(yè)板以失敗告終。

       但好在，百利天恒在很早以前就開(kāi)始布局創(chuàng )新藥的研發(fā)，而且瞄準的都是Best-in-class和First-in-class的項目。這樣的膽識和氣魄，在當時(shí)的環(huán)境下可謂絕無(wú)僅有，就連恒瑞醫藥都無(wú)法望其項背。也因此，百利天恒得以成功沖刺科創(chuàng )板。

       那么，百利天恒的創(chuàng )新藥研發(fā)管線(xiàn)能為其帶來(lái)怎樣的估值？

       02 是否過(guò)于激進(jìn)？

       2010年，整個(gè)中國醫藥行業(yè)幾乎沒(méi)人做生物醫藥創(chuàng )新，百利天恒當時(shí)的銷(xiāo)售額已到億元以上，每年有幾千萬(wàn)的現金流穩定入賬。但彼時(shí)百利天恒已提前嗅到了行業(yè)轉變的風(fēng)向，早早就開(kāi)始布局。

       在經(jīng)歷了三年的探索后，百利天恒逐漸確立了自身路線(xiàn)，2012年和2014年，百利天恒分別整合研發(fā)團隊和資源，入駐成都天府生命科技園區、在美國西雅圖成立Systimmune Inc.，聚焦抗腫瘤創(chuàng )新抗體藥物，由此形成了中美兩地雙研發(fā)中心的布局。2015年，百利天恒即申請了第一個(gè)雙特專(zhuān)利、第一個(gè)ADC專(zhuān)利，并立項多特異性抗體研發(fā)。

       截至IPO前，百利天恒已自主研發(fā)了16個(gè)創(chuàng )新生物藥，其中9個(gè)已進(jìn)入臨床研究階段，7個(gè)候選生物藥已進(jìn)入臨床前藥理、毒理等研究階段。藥物涵蓋雙/多特異性抗體、ADC藥物、融合蛋白等不同類(lèi)型，聚焦于腫瘤治療等領(lǐng)域，用于治療非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌等臨床亟需解決的重大疾病。

       與近兩年已登陸資本市場(chǎng)的Biotech明顯不同的是，百利天恒的研發(fā)策略更加激進(jìn)，也因此，更具價(jià)值。

       百利天恒研發(fā)管線(xiàn)

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       03 核心產(chǎn)品：SI-B001（EGFR×HER3雙抗）

       SI-B001是百利天恒基于自主建立的SEBA平臺，獨立研發(fā)的具有完全自主知識產(chǎn)權和全球權益的雙特異性抗體分子?？赏瑫r(shí)靶向EGFR和HER3兩個(gè)腫瘤治療相關(guān)靶點(diǎn)，擬用于非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸鱗癌、食管鱗癌及其他EGFR基因驅動(dòng)型腫瘤的治療。目前已在非小細胞肺癌、結直腸癌、食管鱗癌、頭頸鱗癌等多個(gè)上皮腫瘤上開(kāi)展6個(gè)II期臨床研究。

       SI-B001可同時(shí)結合腫瘤細胞上的EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結合，從而進(jìn)一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路的藥理活性，實(shí)現抑制和殺傷腫瘤的目的。

       SI-B001作用機制

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       04 SI-B003（PD-1×CTLA-4雙抗）

       SI-B003可同時(shí)靶向并阻斷PD-1與CTLA-4靶點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤的藥理活性。一方面，SI-B003可通過(guò)阻斷APC細胞（抗原呈遞細胞）上B7與T細胞CTLA-4的結合，以及PD-L1/2與PD-1的結合，解除免疫抑制，激活T細胞免疫。另一方面，SI-B003也能在腫瘤微環(huán)境中，解除腫瘤細胞上PD-L1/2與T細胞PD-1的結合，恢復T細胞免疫應答。通過(guò)以上協(xié)同作用，SI-B003可充分激活T細胞，從而獲得更強的T細胞抗腫瘤活性。

       05 雙價(jià)ACE2-Fc（n2）融合蛋白SI-F019產(chǎn)品

       ACE2為新冠病毒SARS-CoV-2感染人體細胞最重要的受體，也是傳播感染的必由環(huán)節。SI-F019具有ACE2結構域，可以代替人ACE2蛋白與新冠病毒在細胞外結合，從而阻斷新冠病毒感染人體細胞，實(shí)現對病毒的中和作用。另一方面，基于A(yíng)CE2是多種冠狀病毒感染人體細胞的受體這一特征，SI-F019采用了雙價(jià)ACE2的設計，能夠以較高的親和力中和多種以人ACE2蛋白為受體的病毒，既防止病毒突變逃逸，又能夠廣譜應用于其他以ACE2為受體的病毒。

       06 四抗候選藥物GNC-038、GNC-039、GNC-035

       GNC-038、GNC-039和GNC-035均為四特異性抗體，由于結構和作用機制的特殊性，四特異性GNC分子具有三種相同的腫瘤“靶向免疫治療”相關(guān)結構域（CD3結構域、4-1BB結構域、PD-L1結構域）和一種不同的結合腫瘤抗原（如TAA，tumor-associated antigen，腫瘤相關(guān)抗原）結構域。

       GNC-038的腫瘤抗原為CD19結構域，該候選藥物除了靶向CD3×4-1BB×PD-L1靶點(diǎn)外，還能特異性靶向CD19靶點(diǎn)，未來(lái)擬用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病等血液系統腫瘤的治療。

       GNC-039的腫瘤抗原為EGFRvIII結構域，該候選藥物除了靶向CD3×4-1BB×PD-L1靶點(diǎn)外，還能特異性靶向EGFRvIII靶點(diǎn)，未來(lái)擬用于高級別腦膠質(zhì)瘤的治療。

       GNC-035的腫瘤抗原為ROR1結構域，該候選藥物除了靶向CD3×4-1BB×PD-L1靶點(diǎn)外，還能特異性靶向ROR1靶點(diǎn)，未來(lái)擬用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等復發(fā)/難治性腫瘤的治療。

       07 雙抗ADC藥物BL-B01D1

       BL-B01D1是具有抗腫瘤活性的重組人源化雙特異性抗體藥物偶聯(lián)藥物，一方面可同時(shí)結合腫瘤細胞上的EGFR和HER3，實(shí)現對兩個(gè)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的同時(shí)阻斷，以此獲得靶向性和增強的抗腫瘤活性；另一方面，BL-B01D1分子經(jīng)EGFR、HER3的結合、內吞作用后進(jìn)入細胞內部，由水解酶酶切釋放小分子毒素ED04（拓撲異構酶抑制劑），阻止腫瘤細胞的DNA復制和RNA合成，并破壞DNA結構，從而進(jìn)一步殺傷腫瘤細胞。

       除了上述候選產(chǎn)品外，百利天恒的研發(fā)管線(xiàn)中還包含多款尚未披露具體靶點(diǎn)的多特異性抗體以及ADC在研產(chǎn)品。

       百利天恒這條精心打造的管線(xiàn)有多激進(jìn)，我們通過(guò)其核心的幾個(gè)在研產(chǎn)品便能一窺一二。

       截至IPO前，全球范圍內處于臨床研究階段的EGFR×HER3雙抗僅有SI-B001；全球范圍內進(jìn)入臨床研究的四特異性抗體，僅百利天恒的GNC-038、GNC-039、GNC-035；全球范圍內尚未有雙抗ADC獲批上市，百利天恒的BL-B01D1是全球第三個(gè)、中國 第一個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的雙抗ADC藥物，也是全球第一個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的EGFR×HER3雙抗ADC藥物。

       激進(jìn)的研發(fā)策略，風(fēng)險巨大，但同時(shí)也意味著(zhù)機會(huì )更大。

       08 結語(yǔ)

       在剛剛過(guò)去的2022年，中國首 款國產(chǎn)雙抗獲批，國產(chǎn)ADC創(chuàng )下破紀錄的巨額交易，國內的Biotech正在以爆發(fā)的方式向世界宣告屬于中國的生物制藥時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。雖然目前市場(chǎng)上的主流仍是Fast-follow，但還是有一些勇士，敢于挑戰最前沿的科技。正是這些勇士撐起了中國生物科技未來(lái)的想象力，百利天恒就是這樣的勇士之一?；蛟S收獲可能還為時(shí)尚早，但等待終將值得。后續發(fā)展如何，我們還將持續關(guān)注。

       參考資料

       百利天恒招股書(shū)

       《手握多個(gè)全球獨家，仿制藥企轉型急先鋒百利天恒沖刺IPO》，梧桐樹(shù)下，2022-12-19