前言

       所謂產(chǎn)品未動(dòng)，專(zhuān)利先行，利用專(zhuān)利等知識產(chǎn)權贏(yíng)得市場(chǎng)競爭中的先機，已經(jīng)成為全球醫藥市場(chǎng)競爭中至關(guān)重要的一環(huán)。醫藥市場(chǎng)波詭云譎，專(zhuān)利布局及專(zhuān)利策略的價(jià)值已經(jīng)在多場(chǎng)國際醫藥巨頭重磅產(chǎn)品的專(zhuān)利訴訟中體現得淋漓盡致。反觀(guān)國內，戰火的硝煙也不再只燃起于仿制藥企和原研藥企之間，頭部創(chuàng )新藥玩家也開(kāi)始加入戰場(chǎng)，為自己的原研產(chǎn)品開(kāi)發(fā)掃清障礙。隨著(zhù)國內藥企的創(chuàng )新能力不斷增強，與競品公司之間的專(zhuān)利挑戰勢必會(huì )成為未來(lái)醫藥行業(yè)的常態(tài)。

       一、國外頭部藥企之間的專(zhuān)利之戰早已甚囂塵上

       對于醫藥企業(yè)而言，由于藥品研發(fā)周期長(cháng)、資金投入高、商業(yè)價(jià)值大且易仿制，因而對專(zhuān)利的依賴(lài)性極強，往往需要形成強有力的專(zhuān)利布局，才能獲得盡可能大的經(jīng)濟效益。因此，專(zhuān)利究其根本是為企業(yè)商業(yè)戰略服務(wù)的一種手段。先行者作為權利人，在保護自身產(chǎn)品的同時(shí)，往往通過(guò)“跑 馬圈地”的方式撰寫(xiě)權利要求，期待獲得最大的保護范圍以涵蓋競爭對手的產(chǎn)品或潛在產(chǎn)品，阻止競爭對手的產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。專(zhuān)利法給予的這種壟斷權也是專(zhuān)利本身的價(jià)值所在，但是，如果不加以限制，又會(huì )遏制技術(shù)的進(jìn)一步演化和進(jìn)步，這本身就是一對矛盾體。有矛盾就有紛爭，權利人、相關(guān)利益方的專(zhuān)利拉鋸戰才會(huì )一幕幕上演。

       一直以來(lái)，國際上各個(gè)巨頭之間的專(zhuān)利戰事早已如火如荼。巨大的商業(yè)價(jià)值驅使醫藥行業(yè)工作者越來(lái)越關(guān)注專(zhuān)利等知識產(chǎn)權的糾紛。毫不夸張的說(shuō)，藥物創(chuàng )新競爭的本質(zhì)就是專(zhuān)利的競爭。盡管?chē)鴥仁袌?chǎng)上的專(zhuān)利糾紛尚以仿制與原研為主，搶首仿一直以來(lái)都是各大傳統藥企在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的戰略之一，但知識產(chǎn)權的戰爭絕不僅僅存在于仿制和原研之間，原研創(chuàng )新企業(yè)之間的專(zhuān)利糾紛更加精彩紛呈，一波N折。

       案例一：Amgen vs. Sanofi

       2022年11月4日，業(yè)內普遍關(guān)注的安進(jìn)和賽諾菲專(zhuān)利案又有新進(jìn)展，美國最高法院受理了安進(jìn)關(guān)于聯(lián)邦巡回法院認定其PCSK9抑制劑相關(guān)專(zhuān)利被判定無(wú)效的上訴，使備受矚目的典型專(zhuān)利案又重回大眾視野[1]。

       賽諾菲的Praluent(Alirocumab)和Amgen的Repatha(Evolocumab)于2015年7月和8月相繼被FDA獲準上市,用于高風(fēng)險人群（如家族性高膽固醇血癥、他汀不耐受等）控制LDL水平，兩者均為PCSK9抗體藥物，前后在美國上市時(shí)間僅相差一個(gè)月。雖然暫時(shí)未及他汀類(lèi)藥物的亮眼成績(jì)，但2021年Amgen的Repatha全球銷(xiāo)售額已達11億美元，儼然已經(jīng)成為了重磅炸 彈藥物，而賽諾菲的Praluent不足5億美元，兩者之間的差異與專(zhuān)利糾紛密不可分。

       專(zhuān)利爭端始末：時(shí)間追溯到2014年，兩款藥物還沒(méi)有上市，安進(jìn)即對賽諾菲提起訴訟，指控賽諾菲及其合作伙伴再生元侵犯了其三項專(zhuān)利權（專(zhuān)利號為US8563698B2，US8829165B2和US8859741B2）。2016年3月再生元和賽諾菲將其合作開(kāi)發(fā)的Praluent從美國市場(chǎng)撤出，給了安進(jìn)搶奪市場(chǎng)份額的領(lǐng)先優(yōu)勢。

       專(zhuān)利爭端核心：安進(jìn)的授權范圍涉及PCSK9結合表位的保護而非傳統的抗體結構保護，這種采用功能性限定的方式使得授權范圍非常寬泛，由于抗體發(fā)揮抑制作用的方式就是和這些表位結合，從而阻斷LDL-R信號轉導，這就使得該范圍涵蓋了結合該抗原功能表位從而抑制PCSK9的所有抗體，當然，也包括賽諾菲的產(chǎn)品。

       案例二：Gilead vs. BMS

       CAR-T領(lǐng)域同樣是專(zhuān)利訴訟的高發(fā)領(lǐng)域，近期反轉的Juno公司（屬于BMS）起訴Kite公司（屬于Gilead）專(zhuān)利侵權就是其中最著(zhù)名的案件之一[2,3]。

       專(zhuān)利爭端始末：

       專(zhuān)利爭端核心：涉案專(zhuān)利為CAR-T細胞治療專(zhuān)利US 7,446,190，其涉及用于編碼具有嵌合抗原受體（CARs）、共刺激結構域和使其能夠靶向CD19的其他成分的T細胞的方法。

       安進(jìn)和Juno作為該所在領(lǐng)域研究先行者，從專(zhuān)利法鼓勵發(fā)明創(chuàng )造的角度，理應給其合理的較為寬泛的保護范圍，但是這種做法勢必會(huì )阻擋后來(lái)者改進(jìn)該技術(shù)的方向和道路，這也正是專(zhuān)利法意義上的壟斷權，專(zhuān)利法正是在專(zhuān)利權人的壟斷利益與社會(huì )公共利益之間進(jìn)行利益衡量、選擇和整合以實(shí)現一種動(dòng)態(tài)平衡的制度安排。這桿秤應當如何平衡，就要“case by case”了[4，5]。

       二、中國biotech挑戰原研藥企已拉開(kāi)帷幕

       Amgen和Juno以抗體的結合表位或特殊靶向結構域等功能性限定的方式，極大的擴充了專(zhuān)利權屬的覆蓋范圍，鑒于國內外專(zhuān)利審查標準的差異，這種保護方式在國內一般難以獲得授權，但隨著(zhù)國內企業(yè)創(chuàng )新能力的逐步提升，一系列專(zhuān)利政策的出臺，使得國內的制度和審查標準與國際趨同，國內創(chuàng )新藥之間的專(zhuān)利糾紛將不斷顯現。實(shí)際上，國內的專(zhuān)利挑戰態(tài)勢已經(jīng)開(kāi)始出現一些新的趨勢，這種高價(jià)值的創(chuàng )新藥專(zhuān)利挑戰也必將成為行業(yè)常態(tài)。

       案例一：亞盛及自然人侯曉菲訴艾伯維V藥專(zhuān)利無(wú)效

       艾伯維歷經(jīng)20年開(kāi)發(fā)的維奈克拉(VENETOCLAX)是第一個(gè)靶向Bcl-2的藥物，也是第一個(gè)靶向PPI（蛋白蛋白相互作用）的小分子，于2016年4月11日獲FDA批準上市，目前獲批的適應癥主要有：二線(xiàn)治療染色體17p缺失異常的慢性淋巴細胞白血?。–LL）;聯(lián)合利妥昔單抗二線(xiàn)治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）;聯(lián)合阿扎胞苷/地西他濱/阿糖胞苷一線(xiàn)治療不適合標準誘導治療的急性粒細胞白血病。2021年銷(xiāo)售額已達18.2億美元，增速36.1%。

       針對維奈克拉，艾伯維進(jìn)行了全方位的專(zhuān)利布局，國內的主要專(zhuān)利布局如下：

       第一次挑戰

       2021年7月26日，亞盛醫藥率先發(fā)起專(zhuān)利挑戰。雖然兩家企業(yè)的化合物結構不同，專(zhuān)利上也沒(méi)有糾紛。但是考慮到艾伯維所在的專(zhuān)利授權范圍極其寬泛，已經(jīng)阻礙了后續研究者對這一領(lǐng)域的研究與開(kāi)發(fā)，因此主動(dòng)提出專(zhuān)利挑戰。法律依據是專(zhuān)利法第26條第3款和第4款、第33條、第22條第2款和第3款。

       主要涉訴專(zhuān)利：

       2022年1月27日，合議組做出第53977號審查決定，認定權利要求3的技術(shù)方案在說(shuō)明書(shū)中未充分公開(kāi)，不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規定，宣告該發(fā)明的權利要求3無(wú)效，在權利要求1、2和4的基礎上，繼續維持該專(zhuān)利有效。

       復審決定說(shuō)明了幾個(gè)問(wèn)題：

       1、“馬庫什”權利要求無(wú)效難度比較大。

       對于專(zhuān)利法第26條第4款，決定要點(diǎn)提到“如果根據說(shuō)明書(shū)充分公開(kāi)的內容，不能否定權利要求保護的化合物可以解決發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，且無(wú)相反證據能夠證明權利要求保護的化合物不能達到所述技術(shù)效果，則不能斷言所述權利要求未得到說(shuō)明書(shū)支持”，很明顯，該舉證責任在于無(wú)效請求人，且舉證困難；

       對于專(zhuān)利法第22條第3款，無(wú)論授權還是確權，該法條均是最為重要的條款，應當從現有技術(shù)整體總結的“構效關(guān)系”出發(fā)，考慮本領(lǐng)域技術(shù)人員是否有動(dòng)機去改變或設計新的分子。本案中，現有技術(shù)并未給出可以在苯環(huán)上增加吡咯并吡啶氧基的教導，使用該條款無(wú)效難度也非常大。

       2、具體化合物，權利穩定的基礎是“有數據”。

       一般而言，權利要求書(shū)中的具體化合物是一種“絕 對保護”，權利比較穩定，但前提是說(shuō)明書(shū)中應當記載該化合物的技術(shù)效果，如制備例和活性例，權利要求3的具體化合物被無(wú)效的原因在于：“說(shuō)明書(shū)已經(jīng)明確記載不具有其主張的技術(shù)效果的化合物，不應予以保護”。

       3、“馬庫什”權利要求應作為一個(gè)整體

       優(yōu)先權文件中并未記載權利要求1中“R57A為雜螺烷基”的定義，而馬庫什作為一個(gè)整體通常不能拆分為多個(gè)并列技術(shù)方案，因此權利要求1不能享有2009年5月26日的優(yōu)先權。

       可見(jiàn)，產(chǎn)品的核心化合物專(zhuān)利無(wú)效難度是相當大的，亞盛醫藥的目標應該是權利要求1記載的“馬庫什”，結果僅無(wú)效掉了權利要求3的具體化合物，應該是并沒(méi)有達到預期。但是，本次無(wú)效卻為后面的挑戰埋下了伏筆，專(zhuān)利權人自己也承認優(yōu)先權文件并未記載“R57A為雜螺烷基”的定義，不享有優(yōu)先權就使得權利要求1的實(shí)際申請日為2010年5月26日，這就極有可能增加新的現有技術(shù)。

       第二次挑戰

       2022年5月9日，自然人侯曉菲也對該專(zhuān)利進(jìn)行了無(wú)效請求。侯曉菲檢索出了新的證據WO2009155386A1，即艾伯維ABT-263（非選擇性Bcl-2抑制劑）的方法專(zhuān)利，公開(kāi)日剛好在優(yōu)先權日和申請日之間，在第一次挑戰優(yōu)先權不成立的基礎上，該日期已經(jīng)使得新證據成為現有技術(shù)，公開(kāi)的化合物即為涉案無(wú)效專(zhuān)利中記載的實(shí)施例75化合物。

       通過(guò)結構式比較可知，艾伯維在先專(zhuān)利公開(kāi)的化合物（CAS：1257045-35-4）與維奈克拉屬于同分異構體，兩篇專(zhuān)利中公開(kāi)的化合物區別在于二甲基是位于對氯苯基的對位還是間位。而根據專(zhuān)利法對于新穎性的規定，如果現有技術(shù)公開(kāi)了一個(gè)具體化合物，則包含該具體化合物的通式化合物權利要求喪失新穎性。由此，合議組做出權利要求1無(wú)效的裁定，該專(zhuān)利的通式化合物無(wú)效，權利要求2和4仍然有效，但保護范圍已經(jīng)大大縮減。

       艾伯維該專(zhuān)利無(wú)效后對其該產(chǎn)品的后續商業(yè)化沒(méi)有任何實(shí)質(zhì)上的影響，雖然“馬庫什”通式權利要求被無(wú)效，但是維奈克拉具體化合物的權利要求依然穩定有效。亞盛與艾伯維的專(zhuān)利挑戰也為后來(lái)挑戰者提供了一定的思路，創(chuàng )新藥設計過(guò)程中，即使在面臨原研公司授權專(zhuān)利中保護了范圍寬泛的“馬庫什”通式的情況下，也不一定首選規避策略，可以通過(guò)全面檢索，分析一下該專(zhuān)利是否有無(wú)效的可能。專(zhuān)利的保護很多并非無(wú)懈可擊，仔細研究分析找出漏洞，做好專(zhuān)利挑戰策略，提出合理的無(wú)效理由，適時(shí)爭取自己的權利，才能為后續的研究提供更多的探索和選擇空間。

       案例二：自然人專(zhuān)利挑戰魯拉西酮制劑專(zhuān)利

       魯拉西酮是日本住友制藥開(kāi)發(fā)的精 神分裂癥藥物，2018年獲得我國批準進(jìn)口。盡管原研化合物專(zhuān)利未在中國進(jìn)行專(zhuān)利保護，但2件制劑專(zhuān)利（ZL201010564784.2，ZL200680018223.4）保護期至2026年，在由個(gè)人提出無(wú)效請求后，被國家知識產(chǎn)權局于2020年11月宣布全部無(wú)效。

       結合以上兩個(gè)專(zhuān)利挑戰案例成功的經(jīng)驗來(lái)看：

       1.并非只有利益關(guān)系人可以發(fā)起專(zhuān)利挑戰，任何自然人只要有足夠理由均可對授權專(zhuān)利發(fā)起挑戰。

       2.醫藥的專(zhuān)利保護策略思維養成：應當從專(zhuān)利撰寫(xiě)的開(kāi)始就以全局視角把握圍繞一個(gè)創(chuàng )新產(chǎn)品的專(zhuān)利布局、申請節點(diǎn)并及時(shí)制定可能會(huì )應對的挑戰策略，而絕非僅僅獲得一篇授權的專(zhuān)利而已，專(zhuān)利布局策略反映的是整個(gè)產(chǎn)品的商業(yè)價(jià)值。

       3.在創(chuàng )新產(chǎn)品領(lǐng)域，專(zhuān)利的保護范圍和力度涉及巨大的商業(yè)權益，往往國外巨頭的產(chǎn)品專(zhuān)利具有數量繁多，種類(lèi)多樣，申請節點(diǎn)密集，保護范圍寬泛，核心產(chǎn)品保護隱蔽性高等特點(diǎn)，競爭對手往往需要耗費巨大的人力物力進(jìn)行專(zhuān)利挑戰，但同時(shí)獲得的商業(yè)利益也是巨大的。

       4.專(zhuān)利的法律狀態(tài)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，需要持續跟蹤，這也是藥物研發(fā)中極為重要的一環(huán)，隨著(zhù)中國創(chuàng )新藥的繁榮，相信此類(lèi)專(zhuān)利糾紛會(huì )越來(lái)越普遍，為了應對這些問(wèn)題，企業(yè)內部需要配備專(zhuān)業(yè)的知識產(chǎn)權團隊，結合外部的律師團隊，時(shí)刻準備拿起法律的武器沖鋒陷陣。

       5.各大藥企之間的專(zhuān)利糾紛司空見(jiàn)慣，專(zhuān)利之爭并不妨礙各個(gè)藥企之間的商業(yè)合作關(guān)系，國際巨頭之間的專(zhuān)利糾紛往往時(shí)間周期長(cháng)，花費巨大，很多專(zhuān)利糾紛最終以巨頭們達成和解協(xié)議告終。主動(dòng)發(fā)起專(zhuān)利挑戰，在商業(yè)化競爭中掌握主動(dòng)權，為自己后續的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)掃清障礙是國內創(chuàng )新藥企商業(yè)化道路上極為重要的一環(huán)。

       三、中國創(chuàng )新企業(yè)要勇于專(zhuān)利挑戰

       正是巨大的商業(yè)利益回報才會(huì )使得PCSK9、CAR-T、BCL-2抑制劑這些重磅產(chǎn)品的專(zhuān)利成為兵家必爭之地，熱門(mén)靶標、大品種才會(huì )存在曠日持久的專(zhuān)利糾紛拉鋸戰，鏖戰雙方實(shí)力均不容小覷，無(wú)論是專(zhuān)利的挑戰方還是被挑戰方，都是業(yè)界翹楚。如果專(zhuān)利涉及的產(chǎn)品市場(chǎng)空間不大，沒(méi)有商業(yè)前景，即使授權范圍再大，也無(wú)人問(wèn)津；相反，一般情況下，如果擬侵權方名不見(jiàn)經(jīng)傳，不會(huì )成為競爭對手或者潛在的競爭對手，侵權賠償額也不會(huì )太高，權利人大概率也不會(huì )耗費精力打這個(gè)官司。

       面對如此巨大的蛋糕，國內創(chuàng )新企業(yè)開(kāi)始紛紛入局分一杯羹，仿制和原研的斗爭愈演愈烈，但創(chuàng )新產(chǎn)品之間的專(zhuān)利斗爭也開(kāi)始浮出水面。創(chuàng )新藥企無(wú)論作為挑戰方還是應對方均無(wú)需畏懼，專(zhuān)利之爭并不僅僅是法律問(wèn)題，更是一種商業(yè)策略。倘若戰事來(lái)臨，就絕不能打無(wú)準備之仗。先行者及時(shí)進(jìn)行專(zhuān)利申請和布局，撰寫(xiě)時(shí)最大化的圈定保護范圍。由于各國專(zhuān)利法的差異，審查標準的不同，專(zhuān)利局、地方法院和最高法院觀(guān)點(diǎn)不同等，授權或確權的范圍都可能不同，盡可能爭取大的范圍，例如安進(jìn)，可以拿到巨額籌碼。還要通過(guò)專(zhuān)利組合、從屬權利要求等策略逐級縮小保護范圍，在阻止競爭對手的同時(shí)，保持自身核心產(chǎn)品專(zhuān)利的穩定性。后來(lái)者立項前需進(jìn)行專(zhuān)利預警，可自由實(shí)施（FTO）分析，提前做好準備，掌握主動(dòng)權，或采取規避設計，或分析穩定性尋求無(wú)效的可能，或提交公眾意見(jiàn)阻礙授權，評判目標分子中的“優(yōu)等生”和潛在的侵權風(fēng)險孰輕孰重，在合適的時(shí)機合理的成本尋求專(zhuān)利許可或交叉許可也是一種努力的方向。

       四、展望未來(lái)

       目前隨著(zhù)國內創(chuàng )新能力日益增強，創(chuàng )新藥項目遍地開(kāi)花，國內企業(yè)普遍的做法還是固守自己的一畝三分地，重防守而非主動(dòng)進(jìn)攻。各家藥企產(chǎn)品專(zhuān)利之爭的背后隱藏的是商業(yè)利益的博弈，專(zhuān)利訴訟只是策略和工具。如果創(chuàng )新藥企能及時(shí)有效地利用好這柄利器，給予對手致命一擊，將獲得市場(chǎng)競爭中不可估量的優(yōu)勢。

       同時(shí)隨著(zhù)科研競爭情報和信息差逐漸消失，國內外創(chuàng )新藥企的研發(fā)進(jìn)度開(kāi)始趨同，在相同靶點(diǎn)和適應癥方面過(guò)于集中的問(wèn)題開(kāi)始日益顯現。專(zhuān)利申請僅是其中一環(huán)，實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程會(huì )更加復雜，需要提前了解該地區該疾病的發(fā)病率，藥品上市地區價(jià)格優(yōu)勢，適應癥的選擇，病人的支付能力，當地醫療環(huán)境政策，是否有同類(lèi)產(chǎn)品相互競爭，差異化優(yōu)勢體現，潛在的商業(yè)合伙伙伴，仿制藥是否會(huì )提前大量上市，在眾多競爭者中脫穎而出做到best-in-class才是創(chuàng )新藥企的期末考試。

       參考文獻：

       1.SupremeCourt Will Tackle Patent Enablement In Amgen Case - Law360;

       2.http://www.iprdaily.cn/article_24410.html

       3.https://www.biopharmadive.com/news/gilead-bristol-myers-car-t-patent-reversal-appeal/605644/

       4.專(zhuān)利法如何平衡專(zhuān)利權人與社會(huì )公共利益信息 (sohu.com)；

       5.專(zhuān)利范圍過(guò)廣？HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"藥企等待 HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"美國高院裁決熱點(diǎn) HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"單抗和 HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"CAR-T專(zhuān)利案件 - 知乎(zhihu.com);

       6.https://www.zhichanli.com/p/956930695