11月30日，BioNTech SE和RyvuTherapeutics達成全球合作，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化免疫調節性小分子候選藥物。BioNTech將獲得全球獨家許可，將Ryvu的STING激動(dòng)劑產(chǎn)品組合（包括作為單一療法和治療組合）作為獨立的小分子開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。此外，BioNTech和Ryvu將共同開(kāi)展藥物發(fā)現和研究項目，針對BioNTech選擇的獨家靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)多個(gè)小分子項目，主要集中在腫瘤學(xué)中的免疫調節。

       根據協(xié)議條款，BioNTech將向Ryvu支付2000萬(wàn)歐元的預付費用，以換取Ryvu的STING激動(dòng)劑組合作為獨立小分子的某些權利，以及許可多個(gè)小分子項目作為多靶點(diǎn)研究合作的一部分的某些權利和選擇權。此外，BioNTech已承諾進(jìn)行2000萬(wàn)歐元的股權投資。

       腫瘤免疫領(lǐng)域的一大突破口

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已成為腫瘤治療領(lǐng)域的新秀，改變了腫瘤治療的格局。多種PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體相繼上市，為更多的腫瘤患者帶來(lái)了福音，也催生出許多“重磅炸 彈”。靶向腫瘤免疫的單抗主要能夠提高T細胞免疫反應，然而在大多數情況下，患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應率仍然相對較低。腫瘤T細胞浸潤的缺失或缺乏，這是所謂的“冷腫瘤”的特征。冷腫瘤的免疫治療是一個(gè)巨大的挑戰，因為沒(méi)有建立或維持適應性免疫反應。

       冷腫瘤與熱腫瘤

       干擾素基因刺激因子（Stimulator of Interferon Genes，STING）是人體自主性固有免疫系統的重要組成。STING蛋白是I型IFN生成過(guò)程中的中心蛋白，STING蛋白在免疫相關(guān)的胸腺、心、脾、胎盤(pán)、肺及外周血白細胞等組織細胞中高表達。二聚后的STING蛋白處于非激活狀態(tài)，當受到諸如cGAMP、di-cGMP等環(huán)狀核苷酸分子的刺激后由于構型發(fā)生變化而被激活。激活后的STING二聚體能招募TBK1蛋白至自身CTD結構域上，并介導TBK1對IRF3的磷酸化過(guò)程。研究開(kāi)發(fā)靶向STING的新藥可能有力地觸發(fā)免疫系統，并突破腫瘤免疫抑制環(huán)境造成的障礙。

       STING激動(dòng)劑治療腫瘤的機制

       臨床階段

       目前對STING激活劑產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)方向主要集中在五個(gè)方向：環(huán)狀二核苷酸（cyclicdinucleotides,CDNs）小分子、非環(huán)狀二核苷酸小分子、ADC、小分子+載體及工程菌。

       臨床階段的STING激動(dòng)劑

       CDN小分子

       合成環(huán)二核苷酸（CDN）是第一批進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的STING激動(dòng)劑。天然CDNs可以與STING 結合發(fā)揮激動(dòng)劑的作用，但天然CDNs分子量相對較大、極性強且其磷酸二酯鍵易被酶水解，這些特性可能會(huì )限制其臨床應用。在研發(fā)初期，開(kāi)發(fā)者對天然CDNs的磷酸二酯鍵、核糖和堿基部分進(jìn)行了變換，從而提高其生物活性及成藥性，已有一些CDN化合物已進(jìn)入臨床試驗中。

       IMSA-101/GB492

       IMSA-101/GB492是嘉和生物和ImmuneSensorTherapeutics聯(lián)合開(kāi)發(fā)的CDN小分子，目前處于I/IIa期臨床研究階段，也是目前進(jìn)展最快的STING激動(dòng)劑項目之一。目前沒(méi)有公布在臨床試驗中的效果。在臨床前研究中，IMSA101在在多種小鼠模型中顯示出作為單一藥物和抗PD-L1的強大腫瘤生長(cháng)抑制作用。

       ADU-S100/MIW815

       ADU-S100/MIW815是一種Chinook Therapeutics和novartis合作開(kāi)發(fā)CDN類(lèi)小分子，可模擬 STING的天然配體激活人類(lèi)STING蛋白，此前已經(jīng)進(jìn)入II期臨床研究階段，目前已暫停臨床開(kāi)發(fā)。

       MK-1454和MK-2118

       MK-1454和MK-2118都是Merck開(kāi)發(fā)的合成CDN，目前兩個(gè)項目的臨床開(kāi)發(fā)均已停止。

       BI-1387446

       BI-1387446是Boehringer Ingelheim開(kāi)發(fā)的一種CDN類(lèi)STING激動(dòng)劑，目前處于臨床I期研究階段。目前沒(méi)有公布在臨床試驗中的效果。臨床前數據表明，BI-1387446有效且高度選擇性地激活STING通路，導致劑量依賴(lài)性局部腫瘤控制和誘導腫瘤特異性免疫反應。在小鼠中，BI-1387466的施用導致全身抗腫瘤反應，通過(guò)與PD-1抑制劑組合而增強。

       TAK-676

       TAK-676是一種CDN類(lèi)STING激動(dòng)劑，目前處于臨床I期研究（NCT04420884）中。其它多數CDN類(lèi)小分子相比，TAK-676降低血清降解并增強滲透性，允許全身性靜脈給藥。在放療后使用TAK-676可通過(guò)增加STING介導的IFN抑制劑釋放來(lái)增強免疫應答，并進(jìn)一步刺激T細胞介導的抗腫瘤免疫。目前沒(méi)有公布在臨床試驗中的效果。

       E-7766

       E-7766是Eisai開(kāi)發(fā)的CDN類(lèi)小分子STING激動(dòng)劑，目前處于I期臨床研究階段。目前沒(méi)有公布在臨床試驗中的效果。在CT26的皮下和肝 臟腫瘤模小鼠模型中，10 mg/kg E7766可使90%的腫瘤消退并表現出腫瘤免疫記憶。

       BMS-986301

       BMS-986301是BMS開(kāi)發(fā)的CDN類(lèi)小分子STING激動(dòng)劑，最初由IFM Therapeutics開(kāi)發(fā)，目前處于I期臨床研究階段。目前沒(méi)有公布在臨床試驗中的效果。在CT26或MC38小鼠模型中，以250μg（Q4D×3）劑量的BMS-986301單藥治療顯示90%完全消退。在CT26模型中，BMS-986301與抗PD-1單克隆抗體的組合可提供80%的完全消退，而單獨使用抗PD-1治療時(shí)沒(méi)有完全消退。

       SB-11285

       SB-11285是由Spring Bank Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的CDN類(lèi)小分子STING激動(dòng)劑，用于治療癌癥和病毒感染，目前處于臨床I期階段。首次人體試驗（NCT04096638）的目的是評估靜脈注射（IV）單獨給予SB 11285并與抗PD-L1單克隆抗體atezolizumab聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤患者的安全性和有效性。初步分析表明，SB 11285在迄今為止測試的所有劑量水平中單獨使用和與atezolizumab聯(lián)合使用均具有良好的耐受性，包括5個(gè)劑量水平的單一療法和3個(gè)劑量水平的組合，藥代動(dòng)力學(xué)（PK）符合快速細胞攝取的特征。臨床前體內研究表明，SB-11285與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用在腫瘤內、腹膜內或靜脈注射給藥后，在多種同系小鼠腫瘤模型中表現出持久有效的抗腫瘤反應，同時(shí)SB-11285處理組顯示CD8T和NK細胞浸潤到腫瘤和周?chē)M織中，而沒(méi)有全身炎癥反應。

       DN-015089

       DN-015089是由上海迪諾醫藥科技有限公司自主研發(fā)的STING激動(dòng)劑，目前處于Ia/Ib期臨床研究階段。2021年11月，中國的I期臨床研究完成首例患者給藥，目前沒(méi)有公布相關(guān)臨床及臨床前效果。

       VB-85247

       VB-85247是由VENENUM Biodesign開(kāi)發(fā)的STING激動(dòng)劑，目前處于臨床研究階段。目前沒(méi)有公布在臨床試驗中的效果。在卡介苗治療無(wú)效的NMIBC小鼠原位腫瘤模型中，膀胱灌注VB-85247 顯示出極 佳的療效，達到100%的完全緩解。所有治愈的小鼠在不接受進(jìn)一步的治療的情況下接種的腫瘤細胞，顯示免疫記憶效果。結果表明，VB-85247在治療卡介苗無(wú)反應的NMIBC患者中具有潛在的應用價(jià)值。

       非CDN分子

       為了規避腫瘤內給藥的局限性，研究人員開(kāi)發(fā)了一系列具有穩定物理特性的STING激動(dòng)劑，可以全身給藥，已有幾個(gè)非CDN類(lèi)小分子進(jìn)入臨床試驗。

       SNX-281

       SNX-281是Silicon Therapeutics開(kāi)發(fā)的STING的非CDN類(lèi)小分子激動(dòng)劑，目前處于臨床I期研究階段。目前沒(méi)有公布在臨床試驗中的效果。在臨床前疾病模型中，SNX281單次靜脈內給藥可以完全消退小鼠大腸腫瘤（CT26）。SNX281在免疫缺陷小鼠中無(wú)法消退腫瘤，因而表明其抗腫瘤活性由免疫介導。此外，抗PD-1抗體與SNX281聯(lián)合用藥在多種腫瘤模型中均顯示出卓越的抗腫瘤活性，并提高存活率。

       GSK-3745417

       GSK-3745417是GSK開(kāi)發(fā)的STING的非CDN類(lèi)小分子激動(dòng)劑，2019年2月開(kāi)啟一項在難治性/復發(fā)性實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的臨床I期研究，2022年9月新開(kāi)適應癥為復發(fā)或難治性髓系惡性腫瘤的I期試驗。目前沒(méi)有公布相關(guān)臨床及臨床前數據。

       ONO-7914

       ONO-7914是小野制藥開(kāi)發(fā)的STING的非CDN類(lèi)小分子激動(dòng)劑，目前處于I期臨床研究階段。評估ONO-7913在晚期或轉移性實(shí)體癌患者中的耐受性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）及探討其療效和生物標志物的I期臨床試驗已完成，但目前沒(méi)有公布相關(guān)臨床及臨床前數據。

       HG-381

       HG-381是成都先導先導基于DNA編碼化合物庫（DEL）技術(shù)及小分子新藥研發(fā)平臺開(kāi)發(fā)的小分子STING激動(dòng)劑，也是國內首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的非核苷酸類(lèi) STING 激動(dòng)劑，目前處于臨床I期階段。目前沒(méi)有公布相關(guān)臨床及臨床前數據。

       KL340399

       KL340399是科倫自主研發(fā)的非CDN類(lèi)小分子化合物，目前處于臨床I期研究階段。該產(chǎn)品獲得了靜脈輸注給藥治療晚期實(shí)體瘤適應癥和經(jīng)瘤內注射給藥的淺表或可通過(guò)醫學(xué)影像儀器輔助給藥的局部晚期、復發(fā)或轉移性實(shí)體瘤的臨床許可。目前沒(méi)有公布臨床數據。臨床前研究結果顯示，KL340399能與人STING蛋白結合，激活STING信號通路，誘導Ⅰ型干擾素和抗腫瘤細胞因子表達，在多個(gè)荷瘤小鼠模型中表現出呈劑量依賴(lài)性顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)，且具有與PD-L1抗體聯(lián)用增效的潛質(zhì)。在安全性評價(jià)中顯示整體耐受性良好。

       CRD-5500

       CRD-5500是curadev研發(fā)的非CDN類(lèi)小分子化合物，目前處于臨床申報階段。臨床前數據顯示，CRD-5500可以通過(guò)多種途徑給藥，也可作為曲妥珠單抗的抗體藥物偶聯(lián)物。靜脈內和瘤內注射CRD-5500均可誘導小鼠CT26結腸癌模型表達人STING的腫瘤消退，當CRD-5500聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)，這種抗腫瘤作用進(jìn)一步放大。

       ADC

       XMT-2056

       XMT-2056是Mersana Therapeutics開(kāi)發(fā)的一種靶向 HER2 新型表位的免疫合成 ADC，目前處于臨床I期研究階段。在臨床前模型中，XMT-2056 作為單一療法在 HER2 高表達和 HER2 低表達模型中均顯示出強大的抗腫瘤活性，并且當與多種批準的藥物（包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、抗 PD-1 或曲妥珠單抗德魯替康）聯(lián)合使用時(shí)，已顯示出增強的療效。臨床前數據還表明，XMT-2056具有使免疫記憶延長(cháng)抗腫瘤活性的潛力。2022年8月，Mersana Therapeutics與GSK達成逾13.6億美元合作開(kāi)發(fā)協(xié)議。

       TAK-500

       TAK-500是takeda開(kāi)發(fā)的一種CCR2靶向的免疫刺激抗體偶聯(lián)物，目前處于臨床I期研究階段。TAK-500由臨床階段的STING激動(dòng)劑TAK-676和靶向人CCR2的高親和力抗體組成，旨在選擇性地將STING激動(dòng)劑TAK-676遞送到CCR2陽(yáng)性細胞。這種方法可實(shí)現全身遞送，通過(guò)長(cháng)時(shí)間暴露和選擇性靶向CCR2+細胞來(lái)實(shí)現增強的活性。

       小分子+載體

       exoSTING

       exoSTING通過(guò)Codiak專(zhuān)有的engEx平臺開(kāi)發(fā)的外泌體治療候選藥物，exoSTING目前處于1/2期臨床試驗階段。exoSTING由過(guò)表達PTGFRN的工程外泌體組成，并裝載環(huán)二核苷酸(CDN)小分子STING激動(dòng)劑。利用外泌體的固有能力，選擇性地將STING激動(dòng)劑傳遞到抗原提呈細胞(APCs)。exoSTING選擇性地激活腫瘤內部APCs中的STING通路，表現出比游離STING激動(dòng)劑(FSA)更強的效力，且無(wú)需免疫消融。Codiak臨床前研究的數據表明，當腫瘤內給藥時(shí)，exoSTING產(chǎn)生有效的，靶向的和全身性的抗腫瘤免疫，而不會(huì )引起炎癥細胞因子驅動(dòng)的不良事件。

       ONM-501

       ONM-501是OncoNano正在開(kāi)發(fā)的一種雙功能STING激動(dòng)劑，計劃于2023年上半年啟動(dòng)首次人體試驗。OncoNano Medicine利用pH活化膠束，經(jīng)改造后可利用實(shí)體瘤酸度的普遍特性，使分子能夠特異性地將遞送到腫瘤微環(huán)境，同時(shí)盡量減少對正常組織的傷害。ONM-501封裝內源性STING激動(dòng)劑cGAMP與PC7A膠束提供雙重“爆發(fā)”和“持續”的STING激活。腫瘤內給藥的ONM-501作為一種對抗實(shí)體腫瘤的免疫療法的機制和有效性已經(jīng)在臨床前模型中得到了證實(shí)。

       工程菌

       SYNB1891

       SYNB1891是Synlogic開(kāi)發(fā)的一種用于實(shí)體瘤和淋巴瘤腫瘤內治療的研究藥物，目前初于臨床I期研究階段。SYNB1891由大腸桿菌Nissle的工程合成生物菌株組成，可產(chǎn)生STING激動(dòng)劑環(huán)di-AMP。這種機制可以通過(guò)激活APC和腫瘤抗原的呈遞在啟動(dòng)抗腫瘤免疫應答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。SYNB1891的細菌底盤(pán)還通過(guò)其他幾種機制刺激先天免疫系統，包括通過(guò)Toll樣受體（TLR），這可能會(huì )增加整體免疫反應的程度。

       小結

       - STING激動(dòng)劑是腫瘤免疫領(lǐng)域的一大突破口，在臨床前模型中，單用或與ICI聯(lián)用都表現出強勁的抗腫瘤作用，且治療過(guò)的小鼠出現免疫記憶性；

       -STING激動(dòng)劑的研發(fā)狀態(tài)火熱，默沙東、諾華、百時(shí)美施貴寶、葛蘭素史克、勃林格殷格翰、武田、衛材、小野制藥有管線(xiàn)布局，輝瑞、強生有專(zhuān)利布局。國內方面，科倫、先導的管線(xiàn)已進(jìn)入臨床，恒瑞、百濟神州、齊魯睿格、加科思有專(zhuān)利布局；

       -STING激動(dòng)劑產(chǎn)品開(kāi)發(fā)方向有：CDN小分子、非CDN小分子、ADC、小分子+載體及工程菌，目前針對非CDN小分子和ADC的研究較多；

       -目前進(jìn)入臨床的管線(xiàn)多，但對于臨床數據的報導較少，STING激活劑的臨床有效性及安全性未經(jīng)系統驗證。

       參考來(lái)源

       1. https://ryvu.com/2022/11/30/biontech-and-ryvu-therapeutics-enter-into-global-collaboration-to-develop-and-commercialize-immuno-modulatory-small-molecule-candidates/

       2. Amouzegar A, Chelvanambi M, Filderman JN, Storkus WJ, Luke JJ. STING Agonists as Cancer Therapeutics. Cancers (Basel). 2021 May 30;13(11):2695. doi: 10.3390/cancers13112695.