日前，賽諾菲宣布其21.5億美元從Kymera公司買(mǎi)入的治療自身免疫疾病的IRAK4降解藥物在臨床一期實(shí)驗中獲得積極結果，特別是之前對藥物安全性的擔憂(yōu)暫時(shí)告一段落。明年將進(jìn)行KT-474的臨床二期實(shí)驗。

       對于 Kymera公司和蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻。

       6年前成立Kymera 的初心是為了利用靶向蛋白質(zhì)降解的巨大潛力，為患者帶來(lái)更有效的治療。KT-474的臨床一期數據首次證明了降解劑 KT-474 在腫瘤學(xué)之外以及在復雜炎癥性疾病中的臨床影響；還展示了 IRAK4 降解劑優(yōu)于小分子抑制劑的臨床潛力，驗證了靶向蛋白降解的平臺和藥物靶點(diǎn)選擇的策略。

       不過(guò)市場(chǎng)反應比較冷淡，這又是為何？

       來(lái)源：fierce網(wǎng)站

       IRAK4靶點(diǎn)及其相關(guān)在研藥物

       白細胞介素 1 受體 (IL1R) 相關(guān)激酶 4 (IRAK4) 是先天免疫信號的中央調節因子。IRAK4是由 MYD88 L265P 突變體驅動(dòng)的彌漫性大 B 細胞淋巴瘤的有前途的治療靶點(diǎn)，它既充當激酶又充當下游信號分子的支架蛋白。雖然之前單獨使用激酶抑制劑調節 IRAK4 活性的努力顯示出適度的功效，但蛋白質(zhì)降解可能提供一種解決方案來(lái)阻斷 IRAK4 激酶活性和支架能力。

       目前，開(kāi)發(fā)IRAK4為靶點(diǎn)的抗炎癥和腫瘤研究藥物方向以對IRAK4的產(chǎn)生抑制作用的小分子藥物為主，藥物類(lèi)型除針對IRAK4的單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)抑制劑以外，PROTAC也是一個(gè)重要方向。

       不過(guò)，在2018年GSK曾試圖開(kāi)發(fā)一款基于VHL配體的 IRAK4 蛋白降解劑，但在臨床前的試驗中因為無(wú)法解決成藥性的問(wèn)題而叫停。

       圖1 GSK公司基于VHL配體設計的IRAK4降解劑并未達到預期效果（來(lái)源：參考資料4）

       2022年8月，輝瑞宣布終止IRAK4小分子抑制劑PF-06650833的開(kāi)發(fā)，因為基于臨床三期試驗REALM-DCM的中期分析表明該試驗在不太可能達到其主要臨床終點(diǎn)。

       當時(shí)Kymera也爆出新聞：正在進(jìn)行的臨床一期研究中觀(guān)察到10-20微秒QTc延長(cháng)。雖然這一癥狀并不嚴重，不足以被評為不良事件，但潛在風(fēng)險是，持續給量可能會(huì )加劇這種情況。QTc過(guò)度延長(cháng)，可能導致潛在的致命性室性心律失常，稱(chēng)為尖端扭轉型室速。為此公司延長(cháng)了實(shí)驗時(shí)間，將給藥量從14天增加到28天，并添加臨床終點(diǎn)。

       好在現在看來(lái)警報暫時(shí)解除。因為臨床一期實(shí)驗在延長(cháng)了觀(guān)察時(shí)間后發(fā)現KT-474 總體上是安全且耐受性良好的，沒(méi)有發(fā)生嚴重的不良事件，沒(méi)有與藥物相關(guān)的感染，也沒(méi)有因不良事件導致的劑量中斷或停藥。特別是在第7天到第14天觀(guān)察到的輕微的 QTc 延長(cháng)現象隨著(zhù)繼續給藥，QTc 到第 28 天恢復到基線(xiàn)，并在停止給藥后保持在相同的正常范圍內。這些臨床一期的療效和安全數據將支持口服 KT-474 的進(jìn)一步進(jìn)展。

       在中國，朗來(lái)科技子公司上海美悅生物自主研發(fā)用于治療關(guān)節炎的IRAK4抑制劑MY004（MY004567），在2021年3月獲得國家藥品監督管理局臨床試驗申請受理，是國內同靶點(diǎn)首 個(gè)獲批臨床的藥物。

       挑戰自免領(lǐng)域，KT-474展現潛力

       Kymera公司是一家成立了6年的靶向蛋白降解藥物研發(fā)的初創(chuàng )企業(yè)，公司名源自希臘神話(huà)中的“Chimera”，這是一個(gè)有著(zhù)獅頭羊身蛇尾的怪獸，暗合PROTAC降解藥物的藥物機理。

       2020年，賽諾菲從Kymera獲得授權共同開(kāi)發(fā)蛋白降解藥物KT-474，總?額為21.5億美元，包括1.5億美元的?期付款和?程碑付款。

       根據12月14日的公告，Kymera對多達132名健康成?和總共21名患有化膿性汗腺炎和特應性?炎的患者（丙組）分三個(gè)組別 進(jìn)?了臨床試驗，?這個(gè)結果是針對患者組也就是丙組。甲組是健康志愿者單次劑量（SAD）遞增實(shí)驗，在 60 名成年?中進(jìn)?的研究，乙組是在 72 名健康成年?中進(jìn)?的多劑量遞增 (MAD) 研究。臨床試驗通過(guò)改善特應性?炎患者的?損改善指數EASI（濕疹?積和嚴重程度指數）和瘙癢指數NRS（Numeric Rating Scale）來(lái)評估KT-474的效果。

       圖2 KT-474臨床數據（來(lái)源：Kymera視頻會(huì )議）

       臨床適應癥：特應性皮炎 （AD）

       試驗中收集的AD臨床終點(diǎn)包括EASI評分，瘙癢峰值NRS和vIGA-AD。瘙癢峰值NRS用于推導NRS峰值瘙癢響應率。結果如下表所示，所有患者的vIGA-AD（Validated Investigator Global Assessment）均穩定或改善。

       （資料來(lái)源：Kymera視頻會(huì )議）

       臨床適應癥: 化膿性汗腺炎 （HS）

       試驗中收集的HS臨床終點(diǎn)包括AN計數，疼痛NRS，瘙癢NRS和HS-PGA。AN計數和疼痛NRS也用于得出0/1/2，HiSCR和疼痛NRS30應答率。對所有患者進(jìn)行分析，包括非常嚴重（n = 12）和僅中度至重度疾病的患者（n = 10）。結果如下表所示，HS-PGA在所有患者中均穩定或改善。

       （資料來(lái)源：Kymera視頻會(huì )議）

       Kymera 評估了 KT-474 對化膿性汗腺炎臨床反應（HiSCR50）、瘙癢峰值 Pain NRS（瘙癢癥）、Pain NRS30（疼痛指數）以及化膿性汗腺炎患者膿腫和炎性結節數（AN）的影響。根據這些積極結果，賽諾菲和Kymera決定明年進(jìn)? KT-474 的臨床二期試驗。

       除了KT-474，Kymera 公司正在針對 MYD88 突變 B 細胞癌（B cell malignancies）進(jìn)? STAT3 降解藥物 “KT-333”和 IRAK4/IMiD 降解藥物“KT-413”的針對白血病和實(shí)體癌的臨床一期試驗。KT-333 和 它計劃在明年初開(kāi)始針對?癌和實(shí)體癌的 一 期臨床試驗。

       圖3 kymera公司的藥物管線(xiàn)（來(lái)源：Kymera）

       超500億美元自免藥物市場(chǎng)，PROTAC能否破局？

       筆者的母親就深受自身免疫疾病的折磨，這類(lèi)疾病往往難以確診，即使能夠準確診斷，但目前的治療手段有限，幾乎沒(méi)有真正的靶向藥物和根治性療法。它需要依靠免疫抑制藥物關(guān)閉免疫系統的功能來(lái)達到緩解癥狀的效果。即便如此，患者治療后的緩解率并不理想，產(chǎn)生耐藥的可能性仍然很大。

       并且由于免疫系統大規模關(guān)閉，往往會(huì )導致各種嚴重的副作用，主要是各種感染，如細菌、真菌、寄生蟲(chóng)和病毒感染。在新冠肆虐的背景下更是苦不堪言。一些免疫抑制治療甚至會(huì )增加患癌癥的機會(huì )。因此，可以說(shuō)自身免疫系統疾病是和癌癥一樣難治、受苦的一大類(lèi)疾病。

       在此背景下，與癌癥等疾病的治療類(lèi)似，如何在降低藥物副作用的同時(shí)提高疾病的緩解率，是自身免疫性疾病治療的課題。

       目前最重要的治療方法是使用單克隆抗體或抑制各種細胞因子信號的小分子藥物來(lái)阻斷免疫系統的內部信號通路。知名藥物包括藥王阿達木單抗 (TNFα)、恩博 (TNFα)、利妥昔單抗 (CD20)、優(yōu)特克單抗 (IL-12/IL-23)、達比妥 (IL-4α)、蘇金單抗 (IL-17a)、托珠單抗 (IL-6R) )、托法替尼(Jak1、Jak3)、Omelizumab、Tyford、芬戈莫德等，主要用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(RA)、銀屑病(Psoriasis)、炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease)、多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis)等等。據統計自免藥物市場(chǎng)容量超過(guò)500億美元。

       而Kymera 的蛋白降解劑針對的 IRAK4 是免疫系統 IL-1 家族和 TLR 家族這兩大信號通路交匯的最重要的節點(diǎn)。靶向IRAK4 理論上可以通過(guò)口服用藥同時(shí)阻斷上游信號，能夠直接從一開(kāi)始就抑制住后面的關(guān)鍵免疫反應信號TNFα 和 IL-6的表達。

       圖4 IRAK4降解劑機理以及相對抑制劑的優(yōu)點(diǎn)。（來(lái)源：kymera視頻會(huì )議）

       圖5 IRAK4降解劑有望成為免疫炎癥疾病的Best-in-class藥物（來(lái)源：Kymera視頻會(huì )議）

       而且筆者也注意到社交媒體對KT-474的結果也有不樂(lè )觀(guān)的意見(jiàn)，在相關(guān)討論中，有投資者表示對于一期實(shí)驗的結果要保持謹慎樂(lè )觀(guān)，畢竟不少大廠(chǎng)的失敗案例就在眼前。

       另外今年年初，輝瑞公司停止了IRAK4抑制劑對化膿性汗腺炎的臨床3期試驗，打擊了業(yè)界對該藥物靶點(diǎn)的信心，但包括海外的Gilead，國內的朗來(lái)科技等公司仍在該領(lǐng)域不斷前進(jìn)。值得注意的是他們集中研發(fā)抑制劑而不是像Kymera的蛋白降解藥物（TPD）。

       從宏觀(guān)角度來(lái)看，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、銀屑病、強直性脊柱炎、克羅恩病及狼瘡等數十種疾病的自免藥物市場(chǎng)容量超過(guò)500億美元，目前全球最暢銷(xiāo)藥物前十名中就有三種自身免疫疾病藥物。在自免藥物市場(chǎng)是否能涌現出具有潛在同類(lèi)最 佳、跨多種適應癥的降解藥物？讓我們拭目以待。

       參考資料：

       1. Kymera公司官網(wǎng)新聞：https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-announces-positive-results-phase-1-clinical-trial

       2. IRAK4蛋白降解——治療自身免疫系統疾病的潛在新型靶點(diǎn)：https://xueqiu.com/1364079979/180571953

       3. PROTAC 靶向 IRAK4 進(jìn)行降解論文綜述：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31312412/

       4. GSK關(guān)于IRAK4的論文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.9b00219

       5. Kymera 12 月 14 日會(huì )議錄像: https://kymera-therapeutics-december-2022-investor-webcast.open-exchange.net/webcast