系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種潛在致死的系統性自身免疫性疾病，臨床表現包括大面積的紅色皮疹、發(fā)熱、疼痛，常常導致多器官、多系統損害。SLE多發(fā)于15-45歲生育年齡婦女，男女比例約為1:9。據我國流行病學(xué)調查報告，SLE患病率為70/10萬(wàn)人，我國大約有患者100萬(wàn)人，全球約有患者500萬(wàn)人。

       目前，SLE發(fā)病機理尚不完全清楚，一般認為與遺傳、環(huán)境（如病毒、細菌感染）、激素和免疫因素等多種原因導致的免疫失常和自身耐受缺失相關(guān)。

       SLE尚無(wú)法治愈，僅能達到病情緩解，治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素（潑尼松、氫化可的松、倍他米松）、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）、抗瘧藥（羥氯喹）及生物制劑等。不過(guò)SLE治療仍存在反應率不足、復發(fā)風(fēng)險高、副作用明顯等問(wèn)題， 亟需新型有針對性的治療方法。

       主要批準上市藥物

       近年來(lái)，SLE新藥研發(fā)取得了一定的進(jìn)展，全球監管機構先后批準了幾款新藥，如葛蘭素史克的Benlysta（belimumab，貝利尤單抗）（FDA 2011/03）、阿斯利康的Saphnelo（anifrolumab）（FDA 2021/08）和榮昌生物的泰愛(ài)（泰它西普）（NMPA 2021/03）。

       01  Benlysta*羥氯喹之后FDA批準的首 個(gè)SLE新藥

       葛蘭素史克的Benlysta（belimumab，貝利尤單抗）是一款人源化單克隆抗體，能夠特異性地與BLyS（B淋巴細胞刺激因子）結合，抑制B細胞（包括自身免疫性B細胞）的存活，并減少B細胞向產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細胞分化。2011年3月，Benlysta被FDA批準用于治療活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性SLE成人患者，成為自1955年羥氯喹獲批以來(lái)FDA 50多年來(lái)批準上市的首 個(gè)SLE新藥。此外，Benlysta還被批準用于5歲及以上SLE兒童患者，以及用于正接受標準治療的活動(dòng)性狼瘡性腎炎（LN）成人患者。值得一提的是，Benlysta是第一種在美國市場(chǎng)獲批用于治療SLE兒童患者的藥物，同時(shí)也是FDA批準的第一款治療LN的藥物。而且， Benlysta還獲批兩種劑型，即靜脈注射劑和皮下注射劑。

       Benlysta是目前銷(xiāo)售額最高的一款SLE藥物，2021年已進(jìn)入10億美元俱樂(lè )部。

       在國內，貝利尤單抗（商品名：倍力騰）于2019年7月被NMPA批準用于治療在常規治療基礎上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的SLE成年患者，2020年12月被批準用于 5歲及以上SLE患者，2022年2月被批準用于治療成人活動(dòng)性狼瘡性腎炎。2020年12月，倍力騰進(jìn)入國家醫保，據悉其進(jìn)入醫保前的價(jià)格為1976元/支（120mg），進(jìn)入醫保后價(jià)格為755元/支（120mg）。

       02  Saphnelo*首 個(gè)I型干擾素受體抗體

       阿斯利康的Saphnelo（Anifrolumab）是一種全人源單克隆抗體，與I型干擾素受體（IFNAR）亞基1結合，阻斷包括IFNα、IFNβ和IFN-ω在內的所有I型干擾素的活性。而I型干擾素是參與炎癥通路的細胞因子，60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干擾素基因標志。臨床數據顯示，通過(guò)靶向I型干擾素受體，Saphnelo治療顯著(zhù)降低了SLE患者疾病活動(dòng)度。

       2021年8月，Saphnelo被FDA 批準用于治療正在接受標準治療的中度至重度SLE成人患者，成為過(guò)去10年來(lái)FDA唯一批準用于SLE的新療法，同時(shí)也是獲批的首 款I(lǐng)FNAR拮抗劑。2022年2月，該藥在歐盟被批準作為一種附加療法，用于治療盡管接受標準治療但仍有中度至重度、活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性SLE成人患者。

       Saphnelo是阿斯利康于2004年從Medarex公司獲得。據公司財報，Saphnelo 2021年銷(xiāo)售額為8百萬(wàn)美元，2022年前三季度銷(xiāo)售額達69百萬(wàn)美元。

       目前，Saphnelo還未在國內獲批，已于2021年在國內獲批臨床。

       03  泰愛(ài)*全球首 創(chuàng )雙靶向SLE新藥

       泰愛(ài)（泰它西普）是榮昌生物研發(fā)的TACI-Fc融合蛋白，能夠靶向對B淋巴細胞發(fā)育至關(guān)重要的兩種細胞信號分子：B細胞淋巴細胞刺激劑（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL），這使其能夠有效地減少B細胞介導的自身免疫反應，可以治療包括系統性紅斑狼瘡等在內的多種B細胞介導的自身免疫性疾病。

       2021年3月，泰愛(ài)被NMPA附條件批準用于常規治療基礎上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的SLE成年患者。去年12月，泰愛(ài)通過(guò)降價(jià)順利進(jìn)入國家醫保，大大提升其在全國的可及性。據悉，泰愛(ài)進(jìn)醫保前價(jià)格為2586元/支，年治療費用大概26.9萬(wàn)，進(jìn)醫保后單價(jià)約為818.8元/支，預計醫保降價(jià)后年費大概為6-6.5萬(wàn)元。據公司財報，泰愛(ài) 2021年銷(xiāo)售額為4730萬(wàn)元，進(jìn)入醫保后“以?xún)r(jià)換量”效應非常明顯，泰愛(ài)與HER2靶向ADC維迪西妥單抗這兩款產(chǎn)品2022年上半年的銷(xiāo)售額就遠超過(guò)2021年全年。

       主要在研藥物格局

       根據調研，目前全球還有多款在研SLE新藥，整體來(lái)看，在研SLE類(lèi)型多樣，包括化藥、單抗、雙抗等。在研SLE新藥的作用靶點(diǎn)也非常多元化，涉及BTK、CRBN、TYK2、S1P1、IFNRα、CD20、CD38、BDCA2等，具體藥物信息詳見(jiàn)下表。

       研發(fā)進(jìn)度上，渤健的血液樹(shù)突狀細胞抗原2（BDCA2）靶向單抗BIIB059進(jìn)展較快，已進(jìn)入III期臨床。天廣實(shí)生物的MIL62、上海藥物研究所的馬來(lái)酸蒿乙 醚胺、以及BMS和安進(jìn)等多款產(chǎn)品均已進(jìn)入II期臨床。我國藥企在SLE領(lǐng)域進(jìn)展相對較慢，大多在研新藥處于I期臨床。

       來(lái)源：公開(kāi)資料

       根據調研，2022年以來(lái)，多款SLE新藥臨床研發(fā)取得積極結果。

       1月 渤健生物

       渤健研發(fā)的靶向BDCA2的全人源化IgG1單克隆抗體BIIB059在國內獲批臨床。2020年公布的其治療SLE的2期臨床試驗LILAC結果顯示：接受BIIB059皮下注射治療的患者在第24周時(shí)疾病活躍總關(guān)節計數顯著(zhù)減少，達到了試驗的主要終點(diǎn)，且研究中大多數不良事件為輕度或中度。

       6月 BMS

       BMS在歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì )聯(lián)盟（EULAR）2022年大會(huì )上公布deucravacitinib治療中度至重度SLE的2期PAISLEY研究取得陽(yáng)性結果：治療第32周，與安慰劑組相比，deucravacitinib 3mg BID組、6mg BID組達到SRI-4應答的患者比例顯著(zhù)增加（deucravacitinib 3mg BID組：58.2%，p=0.0006；deucravitinib 6mg BID組：49.5%，p=0.0210；安慰劑組：34.4%）。而且，所有deucravacitinib組的SRI-4應答均持續至第48周。

       9月 Georg Schett教授團隊

       德國Georg Schett教授團隊等在Nature Medicine期刊發(fā)表研究論文，報告5名難治性SLE患者經(jīng)抗CD19 CAR-T細胞治療后，所有患者病情得到改善，在長(cháng)達17個(gè)月的隨訪(fǎng)中未出現復發(fā)，并且均實(shí)現了無(wú)藥物緩解。

       11月 康樸生物

       康樸生物在美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )（ACR）年會(huì )上公布的KPG-818治療SLE的1b期臨床研究結果顯示：患者口服KPG-818膠囊耐受良好，不良反應多為一級或二級。PK研究顯示良好的劑量-暴露量相關(guān)性，血藥濃度在7天內達到穩態(tài)。同時(shí)，KPG-818有顯著(zhù)的免疫調節功能，包括誘導Aiolos的降解、B細胞耗竭、pDC的下調和Treg的上調等等。而KPG-818是康樸生物設計開(kāi)發(fā)的新一代口服小分子蛋白質(zhì)泛素化降解藥物，屬于CRBN E3泛素連接酶復合物（CRL4-CRBN）調節劑。

       國內企業(yè)布局情況

       我國是SLE患者大國，據據弗若斯特沙利文預計，2030年全球SLE患病人數達855.2萬(wàn)人，而我國就約109.5萬(wàn)人。然而，目前我國僅批準兩款SLE生物制劑，即倍力騰（貝利尤單抗）和泰愛(ài)。不過(guò)，我國藥企如恒瑞醫藥、石藥集團、君實(shí)生物等積極布局SLE藥物，自主研發(fā)出多款SLE新藥。

       君實(shí)生物是國內首家申報抗BLyS靶點(diǎn)單克隆抗體藥物的中國企業(yè)，其UBP1213sc于去年11月在國內獲批開(kāi)展治療SLE的臨床試驗，目前處于1期臨床。智翔金泰和荃信生物均布局了抗IFNAR1單克隆抗體，其中智翔金泰自主研發(fā)的GR1603是國內企業(yè)首家進(jìn)入1期臨床試驗的抗IFNAR1單克隆抗體?？抵Z亞獨立自主研發(fā)的CD38抗體CM313于今年4月在國內被批準開(kāi)展治療SLE的臨床試驗。

       除了自主研發(fā)，我國藥企如華東醫藥還積極從其他企業(yè)引進(jìn)SLE新藥。2021年2月，華東醫藥與美國Provention Bio達成獨家臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化協(xié)議，獲得PRV-3279治療SLE，以及預防或降低基因治療的免疫原性?xún)蓚€(gè)適應癥在大中華區的權益。PRV-3279是一種靶向B細胞表面蛋白CD32B和CD79B的人源化雙抗體，通過(guò)結合CD32B和CD79B受體，觸發(fā)對B細胞功能和自身抗體產(chǎn)生的抑制，從而在不引起B細胞耗竭的情況下調節B細胞。今年1月，該藥啟動(dòng)治療SLE的2a期臨床研究PREVAIL-2。

       總結

       據弗若斯特沙利文預計，2030年全球SLE治療藥物市場(chǎng)規模預期達169億美元，其中生物制劑市場(chǎng)規模達143億美元，我國市場(chǎng)有望達到43億美元，其中生物制劑達32億美元。從目前幾款SLE生物制劑的銷(xiāo)售額來(lái)看，目前全球及國內SLE市場(chǎng)遠未飽和，仍有待進(jìn)一步挖掘，期待未來(lái)可以有更加高效、便捷的SLE新藥獲批上市，造福廣大SLE患者。