身處創(chuàng )新藥研發(fā)最前端的大藥廠(chǎng)，往往能最 先感受到一個(gè)靶點(diǎn)的動(dòng)向，然后基于自己的理解做出相應的抉擇。

       可以說(shuō)，在創(chuàng )新藥研發(fā)路上，大藥廠(chǎng)們的一舉一動(dòng)，如同風(fēng)向標一般存在。

       當然，不同大藥廠(chǎng)之間的選擇不會(huì )完全一致。這不，在SHP2這一靶點(diǎn)上，百時(shí)美施貴寶和賽諾菲兩家藥企，做出了大相徑庭的選擇。

       今年5月，百時(shí)美施貴寶選擇以9億美元的總價(jià)引入BBP-398，正式宣告加入SHP2爭奪戰；

       而12月份，賽諾菲在押注SHP2靶點(diǎn)四年后選擇放手，歸還當年重金買(mǎi)下的RMC-4630。

       一進(jìn)一退之間，大藥廠(chǎng)們看似矛盾的抉擇背后，體現的是SHP2抑制劑研發(fā)過(guò)程中的不確定性。

       在更多臨床試驗數據出爐之前，SHP2抑制劑的未來(lái)究竟會(huì )駛向何方，誰(shuí)也沒(méi)有答案。

       / 01 /

       從不可成藥靶點(diǎn)，到眾星捧月

       SHP2靶點(diǎn)的走紅，經(jīng)歷了厚積薄發(fā)的過(guò)程。

       在癌細胞的活動(dòng)過(guò)程中，SHP2參與了Jak/STAT，PI3K/AKT，RAS/Raf/MAPK 和 PD-1/PD-L1等多條信號通路的調控，是細胞內致癌信號通路的重要樞紐。

       癌癥的發(fā)生，往往和SHP2所調控的信號通路被過(guò)度激活分不開(kāi)關(guān)系。理論上來(lái)說(shuō)，如果能夠抑制SHP2的活性，將使得其無(wú)法再促進(jìn)的腫瘤細胞存活和增殖。

       不過(guò)，創(chuàng )新藥研發(fā)不是紙上談兵，這些作用機制能夠為成藥性指明方向，但也僅僅只是指明方向而已。

       雖然早在1993年，SHP2靶點(diǎn)就被發(fā)現，但圍繞該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，卻一直沒(méi)什么進(jìn)展。

       原因在于，SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶。通常來(lái)說(shuō)，磷酸酶催化域高度保守，催化位點(diǎn)抑制劑普遍缺乏選擇性，使磷酸酶臨床開(kāi)發(fā)大大受限于毒 性反應。

       所以很長(cháng)一段時(shí)間內，藥物研發(fā)領(lǐng)域的的共識都是磷酸酶不可成藥，SHP2也不例外。

       好在，生物技術(shù)的不斷發(fā)展，使得上述“共識”逐漸被打破。作用于蛋白磷酸酶催化域以外潛在位點(diǎn)逐漸被發(fā)現，使得靶向磷酸酶的成藥變成一種可能。

       率先有可能敲開(kāi)SHP2靶點(diǎn)大門(mén)的是諾華。

       2016年，諾華在頂級學(xué)術(shù)期刊《Natrue》上公布了首 個(gè)SHP2變構抑制SHP099，改變了以往針對蛋白磷酸酶催化域的設計策略，為SHP2靶點(diǎn)的研發(fā)指明了方向。

       后來(lái)，諾華又在SHP099的基礎上對其進(jìn)行了結構優(yōu)化，最終得到了全球進(jìn)度第一的SHP2抑制劑TNO155。

       當然，這并不意味著(zhù)SHP2抑制劑的未來(lái)就此打開(kāi)。

       雖然成藥問(wèn)題得到了初步解決，但SHP2抑制劑的研發(fā)仍然不順利，在臨床試驗中，SHP2抑制劑單藥的效果并不理想。

       在2021年ASCO年會(huì )上，諾華公布報告了TNO155在成年晚期實(shí)體瘤患者中的一期臨床試驗初步結果。

       結果顯示，截至2021年2月8日，在入組的125名患者中，客觀(guān)緩解率為0%，更是有94%的患者因為疾病進(jìn)展、不良反應、死亡而停止了治療。

       不過(guò)，諾華并沒(méi)有因此放棄TNO155。因為，SHP2是多個(gè)信號通路的調控樞紐，理論上來(lái)說(shuō)，SHP2抑制劑與多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥都會(huì )發(fā)揮更好效果。

       在SHP2靶向藥設計之初，聯(lián)合用藥就已經(jīng)成為了諾華考慮的重點(diǎn)。因此，諾華的TNO155與MEK抑制劑、ERK抑制劑、EGFR抑制劑以及KRAS-G12C抑制劑都開(kāi)展了組合療法的臨床試驗。

       總的來(lái)說(shuō)，雖然SHP2抑制劑單藥效果不佳，但聯(lián)合療法依然大有可為，這也是其備受追捧的原因。

       / 02 /

       賽諾菲退貨，變局開(kāi)始出現

       在諾華之外，賽諾菲是另一家被SHP2靶點(diǎn)吸引的大藥廠(chǎng)。

       在2018年，TNO155還處于臨床前期階段，賽諾菲就以5.5億美元的總交易金額，與Revolution攜手共同研發(fā)RMC-4630。

       重金投入一款處于臨床前的藥物，很顯然，賽諾菲是對這一靶點(diǎn)寄予厚望。

       賽諾菲的判斷沒(méi)有錯。近年來(lái)，SHP2抑制劑研發(fā)熱潮漸起。

       2020年10月，阿斯利康入局，將其KRAS G12C抑制劑與Revolution的RMC-4630聯(lián)姻，開(kāi)展聯(lián)合療法的嘗試。

       今年5月12日，百時(shí)美施貴寶也加入SHP2抑制劑爭奪中，以最高8.25億美元的價(jià)格，與BridgeBio Pharma達成合作，雙方共同開(kāi)發(fā)SHP2抑制劑BBP-398。

       但就在SHP2抑制劑眾星捧月之際，賽諾菲卻宣布退賽了。

       2022年12月7日，賽諾菲宣布，將RMC-4630的所有全球權利歸還給Revolution。這也意味著(zhù)，RMC-4630被賽諾菲退貨了。

       對于退貨原因，賽諾菲并沒(méi)有做出過(guò)多解釋。不過(guò)，根據RMC-4630最近公布的一些臨床數據，我們或多或少能發(fā)現一些端倪。

       此前，人們希望SHP2與KRAS G12C抑制劑的搭配，能夠為藥物帶來(lái)更好的效果。但目前來(lái)看，二者能不能實(shí)現1+1＞2可能還是個(gè)未知數。至少，RMC4630并未顯示出這一潛力。

       今年7月14日，安進(jìn)在WCLC大會(huì )上公布了，KRAS G12C抑制劑Lumakras聯(lián)合RMC4630的Ⅰb期臨床數據。結果顯示，聯(lián)合療法的效果并未較Lumakras單藥展現出優(yōu)越性。

       RMC4630與Lumakras之路尚未結束，但其與MEK抑制劑的搭配已經(jīng)宣告失敗。

       在2021年二季報中，Revolution表示，由于未達到理想的效果，結束RMC-4630與MEK抑制劑cobimetinib的聯(lián)合療法試驗。

       不少投資者對于RMC-4630的期待值，隨著(zhù)組合療法的想象空間的逐漸縮水而減少。

       再回到賽諾菲身上。不少市場(chǎng)人士看來(lái)，賽諾菲退貨RMC-4630并不是一個(gè)好兆頭。畢竟，曾經(jīng)的賽諾菲對其寄予厚望，若效果突出又怎會(huì )輕易放手？

       / 03 /

       SHP2的未來(lái)，希望仍在

       當然，即便賽諾菲因為RMC-4630潛力不佳而退貨，并不意味著(zhù)SHP2賽道的希望就此消失。

       畢竟，藥企因為自身業(yè)務(wù)的調整，而選擇停止藥物研發(fā)的情況也不不少見(jiàn)；而同靶點(diǎn)藥物研發(fā)，不同分子成藥性也有所不同。

       在SHP2抑制劑領(lǐng)域，入局的藥企并不少，且希望還在。

       賽諾菲退出之后，Revolution表示，會(huì )繼續RMC-4630的研發(fā)。SHP2領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊諾華也仍在堅持，其TNO155的研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床二期。百時(shí)美施貴寶、輝瑞等藥企對于SHP2的研發(fā)也并未停止。

       回到國內來(lái)說(shuō)，SHP2抑制劑的研發(fā)，國內玩家走在了前列。作為全球領(lǐng)先的選手，加科思研發(fā)了兩款SHP2抑制劑——JAB-3068、JAN-3312。

       與TNO115相比，加科思的JAN-3312已經(jīng)完成了升級，屬于第二代SHP2抑制劑，具有比第一代分子更高的活性。

       在SHP2酶活性檢測中，JAB-3068的IC50為36.9nM，而JAB-3312的IC50為1.49nM，相差近20倍。

       目前來(lái)看，JAN-3312不僅用藥劑量更小，并且可以采用非間歇性給藥模式，使得JAB-3312具備提升藥效和降低毒 性等優(yōu)勢，具備更高成藥性的可能。

       此外，國內還有勤浩醫藥、諾成健華、聯(lián)拓生物等藥企，在進(jìn)行SHP2抑制劑的研發(fā)?；蛟S，在不遠的將來(lái)，對于SHP2國內藥企能給出令人滿(mǎn)意的臨床結果。

       那么，SHP2的命運最終將會(huì )走向何方，就讓時(shí)間給出答案。