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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 最新的100件IRAK抑制劑化合物專(zhuān)利與重點(diǎn)專(zhuān)利分析

最新的100件IRAK抑制劑化合物專(zhuān)利與重點(diǎn)專(zhuān)利分析

作者：哲武子卿  來(lái)源：藥渡
  2022-12-07
本文以最早優(yōu)先權日為指標，梳理了最新申請的100件IRAK抑制劑化合物專(zhuān)利的申請人、化合物結構特征與活性特征，以期為新藥篩選提供參考。

       專(zhuān)利監測發(fā)現，USPTO于2022年6月公開(kāi)了阿斯利康申請的“IRAK4抑制劑”化合物專(zhuān)利（US2022185817A1），這是最新公開(kāi)的由MNC申請的IRAK4化合物專(zhuān)利。白細胞介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK)關(guān)鍵地涉及對控制炎癥的細胞內信號轉導網(wǎng)絡(luò )的調節，目前已知有IRAK1、IRAK2、IRAK3（亦稱(chēng)IRAK-M）與IRAK4，其中以IRAK1與IRAK4作為新藥靶點(diǎn)的研發(fā)較多。本文以最早優(yōu)先權日為指標，梳理了最新申請的100件IRAK抑制劑化合物專(zhuān)利的申請人、化合物結構特征與活性特征，以期為新藥篩選提供參考。

       化合物專(zhuān)利

       根據獨立權利要求的變量數量與部分任選的代表化合物判斷結構母核。

       1  三環(huán)或更多環(huán)母核

1三環(huán)或更多環(huán)母核

       注：

       a 專(zhuān)利公開(kāi)/公告號的納入優(yōu)先順序為：CN……(B)>CN……(A)>US……（BX)>EP（BX）>US……（AX）>EP……（BX）>EP……（AX）>其他，以B(X)結尾者代表授權公告文件，以A（X）結尾者代表申請公開(kāi)文件，下同。

       b 若申請人與結構母核相同，則合并為一行，所述代表化合物為最新申請的專(zhuān)利中的代表化合物。

       專(zhuān)利公開(kāi)/公告號后面的“*”數量代表根據此專(zhuān)利文本判斷的所述母核上可被替換的原子數量，所述的替換一般在C、N、S、O之間進(jìn)行。四個(gè)“*”表示可被替換的原子數量≥4或母核環(huán)原子數量亦可變。

       2  二環(huán)母核

       根據通用名命名的優(yōu)先順序排序。

       1、吲唑母核

吲唑母核

吲唑母核

       2、異吲哚酮母核

異吲哚酮母核

       3、苯并咪唑母核

苯并咪唑母核

苯并咪唑母核

       4、氫化苯并呋喃

氫化苯并呋喃

       5、苯并吡唑

苯并吡唑

       6、苯并惡唑

苯并惡唑

       7、苯并噻吩

苯并噻吩

苯并噻吩

       8、喹啉

喹啉

       9、吡咯并[1,2-b]噠嗪

吡咯并[1,2-b]噠嗪

吡咯并[1,2-b]噠嗪

       10、吡咯并[3,2-d]嘧啶

吡咯并[3,2-d]嘧啶

       11、咪唑并[1,2-a]吡嗪

咪唑并[1,2-a]吡嗪

       12、咪唑并 [1,2-a]嘧啶

咪唑并 [1,2-a]嘧啶

       13、咪唑并[1,2-b]噠嗪

咪唑并[1,2-b]噠嗪

咪唑并[1,2-b]噠嗪

       14、咪唑并[1,2-a]吡啶

咪唑并[1,2-a]吡啶

咪唑并[1,2-a]吡啶

       15、咪唑并[4,5-b]吡啶

咪唑并[4,5-b]吡啶

       16、吡唑并[3 ,4-b]吡啶

吡唑并[3 ,4-b]吡啶

       17、吡唑并[3,4-d]嘧啶

吡唑并[3,4-d]嘧啶

吡唑并[3,4-d]嘧啶

       18、吡唑并[ 1,5-a]嘧啶

吡唑并[ 1,5-a]嘧啶

       19、噻吩并嘧啶

噻吩并嘧啶

       20、噻吩并吡啶

噻吩并吡啶

噻吩并吡啶

       21、異惡唑并[5,4-d]嘧啶

異惡唑并[5,4-d]嘧啶

       22、噻唑并[4,5-b]吡啶

噻唑并[4,5-b]吡啶

       23、吡啶并嘧啶

吡啶并嘧啶

       3  單環(huán)

單環(huán)

單環(huán)

單環(huán)

       4  無(wú)法歸類(lèi)

       此類(lèi)專(zhuān)利權利要求1所覆蓋的結構式存在多個(gè)以鏈相連的雜環(huán)，且每個(gè)雜環(huán)有三個(gè)以上的變量，未對其進(jìn)行歸類(lèi)。

無(wú)法歸類(lèi)

無(wú)法歸類(lèi)

無(wú)法歸類(lèi)

無(wú)法歸類(lèi)

       5  小結

       1、申請人分析

申請人分析

       從上表可以看出，跨國公司中的百時(shí)美施貴寶、羅氏、勃健、吉里德、拜耳與默克近年均有相對較多數量的IRAK化合物專(zhuān)利申請量，提示各大跨國公司均未放棄這一領(lǐng)域的研究。

       國內企業(yè)中的上海美悅科技發(fā)展、南京明德新藥研發(fā)、浙江海正藥業(yè)、北京韓美藥品在這一領(lǐng)域亦有一定量的專(zhuān)利申請。

       2、母核類(lèi)型

       最新的100件IRAK化合物專(zhuān)利的主題化合物結構母核具有高度的多樣性，其包括了三環(huán)或更多環(huán)、二環(huán)（五元環(huán)并六元環(huán)、六元環(huán)并六元環(huán)等）、單環(huán)。

       3、IRAK選擇性與抑制活性

       最新申請的100件IRAK專(zhuān)利大多數以IRAK4、少數以IRAK1為研究對象，且最優(yōu)的化合物對上述兩種酶的IC50/DC50均在100nM以下。

       其他專(zhuān)利

其他專(zhuān)利

其他專(zhuān)利

其他專(zhuān)利

       根據專(zhuān)利布局的一般策略與原理，上表中的主題化合物可能開(kāi)展了進(jìn)一步的研究，值得重點(diǎn)關(guān)注。

       總結

       IRAK在許多細胞類(lèi)型中得到表達并且可以介導來(lái)自各種細胞受體(包括toll樣受體(TLR)的信號。IRAK4被認為是在白細胞介素-1(IL-1)受體和除TLR3外的所有toll樣受體(TLR)的下游被活化的最初蛋白激酶，并且通過(guò)IRAKI的快速活化和IRAK2的較慢活化而在先天免疫系統中啟動(dòng)信號轉導。IRAKI是首先通過(guò)對與IL-1I型受體共同免疫沉淀的IL-1依賴(lài)性激酶活性的生物化學(xué)純化而確認。

       IRAK2是通過(guò)在人表達序列標簽(EST)數據庫搜索與IRAKI同源的序列而得到確認。IRAK3(也稱(chēng)為IRAKM)是使用對具有通過(guò)篩選人植物凝集素活化外周血白細胞(PBL)CDNA庫而發(fā)現與IRAKI顯著(zhù)同源性的多肽進(jìn)行編碼的小鼠EST序列而得到確認。IRAK4是利用IRAK樣序列的數據庫搜索和通用cDNA庫的PCR而確認。

       雖然相關(guān)文獻顯示，早在上世紀90年代，IRAK即已被發(fā)現，但作為新藥研發(fā)成功的IRAK抑制劑卻寥寥無(wú)幾，提示針對該靶點(diǎn)的新藥研發(fā)成藥性是一大難題。盡管如此，本文發(fā)現，以百時(shí)美施貴寶為代表的跨國公司與以上海美悅科技發(fā)展為代表的國內企業(yè)2015年至今均有一定量的專(zhuān)利申請，說(shuō)明該靶點(diǎn)仍有研究?jì)r(jià)值。

       當然，由于作者精力與能力的限制，本文在諸多方面仍然存在很大的不足，比如未深究母核多變的化合物專(zhuān)利究竟包括了多少種母核，每篇專(zhuān)利僅以一項指標羅列出最優(yōu)的化合物等，還請廣大讀者見(jiàn)諒。

       參考文獻

       [1] C·喬蘭德-勒布倫,N·布魯 格,T·約翰遜. 用作II型IRAK抑制劑的雜芳基化合物及其用途[P]. 德國：CN112236429A,2021-01-15.

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