近日，筆者瀏覽CDE官網(wǎng)時(shí)，卻意外發(fā)現皮膚外用化學(xué)仿制藥注冊申報的奇怪現象：2005年，重慶華邦制藥已經(jīng)申報上市的地奈德乳膏（批準文號國藥準字H20060725），在2022年，其旗下子公司重慶華邦勝凱制藥繼續申報仿制。
圖1 地奈德乳膏受理情況
圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)截圖
同一個(gè)集團公司，卻想要申報同一款皮膚外用化學(xué)仿制藥的2個(gè)批文，這是為什么？
藥智網(wǎng)收到圈友同樣的疑問(wèn)：“目前，關(guān)于皮膚外用化學(xué)仿制藥還未出臺一致性評價(jià)政策，但有廠(chǎng)家用集團子公司申報同樣的仿制藥，可以視同通過(guò)一致性評價(jià)？如果是原批文公司直接申報補充申請，不算過(guò)評？”
業(yè)內人士告訴藥智網(wǎng)：“國家尚未出臺皮膚外用化學(xué)仿制藥一致性評價(jià)相關(guān)政策和指導原則，企業(yè)暫時(shí)不能直接申報一致性評價(jià)的補充申請，只能另找出路。用子/分公司以新注冊分類(lèi)4類(lèi)提交仿制藥申請，來(lái)獲取視同通過(guò)一致性評價(jià)的批文。這也就是藥企‘換馬甲’為同一個(gè)皮膚外用化學(xué)仿制藥品種申報第2個(gè)批文原因所在。”
據筆者查詢(xún)，目前確實(shí)沒(méi)有皮膚外用化學(xué)仿制藥通過(guò)補充申請完成一致性評價(jià)的情況，只有仿制視同通過(guò)的情況。
表1 仿制視同通過(guò)情況
數據來(lái)源：藥智數據
帶著(zhù)同一款皮膚外用化學(xué)仿制藥為何申請2個(gè)批文的疑問(wèn)，筆者就此展開(kāi)調查。
“換馬甲”視同通過(guò)，
操作是否具備合理性？
目前，CDE沒(méi)有皮膚外用化學(xué)仿制藥一致性評價(jià)注冊申報通道，像華邦制藥這樣，使用子公司申報同一個(gè)品種進(jìn)行仿制，視同通過(guò)一致性評價(jià)，是否具備合理性？
帶著(zhù)這個(gè)問(wèn)題，筆者采訪(fǎng)了藥智網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng )始人李天泉先生。
李天泉認為，對于藥企來(lái)講，皮膚外用化學(xué)仿制藥企業(yè)“換馬甲”申報仿制行為，具備合理性和前瞻性，也是一大值得鼓勵的創(chuàng )舉。
“在沒(méi)有相關(guān)注冊通道的情況下，皮膚外用化學(xué)仿制藥企業(yè)為了爭奪相關(guān)政策出臺后的市場(chǎng)份額，搶抓政策機遇期、窗口期，做仿制申報視同通過(guò)，亦在情理之中。”
就現實(shí)而言，藥企與市場(chǎng)的關(guān)聯(lián)度更加緊密，當缺乏順暢的通道情況下，企業(yè)只能通過(guò)各種方式“曲線(xiàn)救國”，“試想一下，如果企業(yè)只是等待政策出臺，再進(jìn)行一致性評價(jià)工作，那么自家產(chǎn)品的市場(chǎng)將大打折扣。”
已有相關(guān)技術(shù)指導原則下，
是否需要專(zhuān)門(mén)出臺一致性評價(jià)政策？
目前，據國家藥監局官網(wǎng)上關(guān)于“皮膚外用化學(xué)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)”關(guān)鍵字的最新動(dòng)態(tài)顯示，為2022年10月21日，國家藥監局對十三屆全國人大五次會(huì )議第5940號建議的答復：
后續將繼續推進(jìn)口服固體制劑和注射劑的一致性評價(jià)工作，并在前期工作基礎上，繼續推進(jìn)參比制劑遴選發(fā)布工作，研究評估對其他劑型化學(xué)仿制藥開(kāi)展與參比制劑的一致性評價(jià)工作。
由此可見(jiàn)，國家藥監局并未對皮膚外用化學(xué)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)做出直接回復，也沒(méi)有關(guān)于皮膚外用化學(xué)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)政策。
圖3 對十三屆全國人大五次會(huì )議第5940號建議的答復
圖片來(lái)源：NMPA官網(wǎng)截圖
但2021年3月，國家藥監局已經(jīng)出臺《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導原則（試行）》，明確了對皮膚外用化學(xué)仿制藥的技術(shù)相關(guān)指導原則。
李天泉認為，既然國家藥監局針對皮膚外用化學(xué)仿制藥已有技術(shù)指導原則，如果某藥企（獨立法人）擁有某皮膚外用化學(xué)仿制藥批文，可以按照補充申請去申報一致性評價(jià)（建議CDE考慮開(kāi)通這一途徑）；如果藥企本身沒(méi)有批文，可以申報仿制，完成視同通過(guò)一致性評價(jià)。
他進(jìn)一步補充到，《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導原則（試行）》，相當于一致性評價(jià)的指導原則，就技術(shù)而言，二者沒(méi)有本質(zhì)區別。只需要國家藥監局給出明示，放開(kāi)皮膚外用化學(xué)仿制藥申報通道即可。
“國家藥監局已經(jīng)明確、并開(kāi)展了口服固體制劑的一致性評價(jià)、化學(xué)藥品注射劑仿制藥的一致性評價(jià)的相關(guān)工作，建議除了目前已有一致性評價(jià)政策的劑型外，其他劑型的仿制藥，都陸續開(kāi)展一致性評價(jià)相關(guān)工作，提高仿制藥質(zhì)量，規范仿制藥市場(chǎng)。”
皮膚外用化學(xué)仿制藥
一致性評價(jià)技術(shù)難點(diǎn)
近年來(lái)，為了保障仿制藥的安全性和有效性，在臨床上實(shí)現與原研藥的相互替代，國家將提高仿制藥質(zhì)量列為重要改革目標之一。
2016年5月、2020年5月，由原食品藥品監管總局、國家藥監局陸續開(kāi)展口服固體制劑的一致性評價(jià)、化學(xué)藥品注射劑仿制藥的一致性評價(jià)工作。
為何遲遲不進(jìn)行皮膚外用化學(xué)仿制藥一致性評價(jià)相關(guān)工作？或許與其技術(shù)難點(diǎn)有關(guān)。
據了解，皮膚外用藥是一類(lèi)作用于皮膚發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑，劑型包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、水劑及洗劑等，其中軟膏劑、乳膏劑及凝膠劑處方組成復雜，多為半固體制劑，具有多相、熱力學(xué)不穩定等特點(diǎn)。
一位不愿具名的專(zhuān)家對藥智網(wǎng)透露，對于皮膚外用化學(xué)仿制藥一致性評價(jià)的技術(shù)難點(diǎn)來(lái)說(shuō)，體外釋放是重點(diǎn)，穩定性和雜質(zhì)研究是難點(diǎn)。
由于皮膚外用化學(xué)仿制藥屬于皮膚科類(lèi)藥物，通常在皮膚表面給藥，表皮的完整性將影響藥物吸收，“可能只有部分劑量的藥物透過(guò)皮膚，進(jìn)入體內循環(huán)，在前期藥物研發(fā)時(shí)，必須通過(guò)藥物臨床前研究對藥物質(zhì)量進(jìn)行控制，保證藥物的安全性。”
而在皮膚制劑的雜質(zhì)分析中，需考慮由于乳膏劑同時(shí)存在油相和水相2種溶劑系統，對原料藥穩定性均應予以考慮和研究，“必須結合指導原則的要求，參考參比制劑的研究信息和國內外藥典收載的雜質(zhì)信息，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。”
小結
我國是仿制藥大國，也是世界第二大醫藥消費市場(chǎng)，開(kāi)展仿制藥一致性評價(jià)，是保障藥品安全的一項重要舉措，對助力制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，提升我國仿制藥質(zhì)量具有重要意義。
“希望國家能夠早日出臺不同劑型的仿制藥一致性評價(jià)政策，或補充申請通道，促進(jìn)仿制藥行業(yè)規范發(fā)展。”李天泉說(shuō)道。
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