一直以來(lái)，PROTAC技術(shù)被視為重塑小分子藥物競爭格局的存在，該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊們因此備受矚目。
不過(guò)，PROTAC技術(shù)先驅Arvinas，似乎讓市場(chǎng)失望了。
日前，Arvinas公布了其核心管線(xiàn)ARV-471二期隊列擴展部分的初步結果。數據顯示，ARV-471臨床獲益率為38%，達到主要臨床終點(diǎn)。
面對不錯的結果，公司表示將啟動(dòng)兩項關(guān)鍵3期注冊試驗，以對藥品療效作進(jìn)一步檢視。
不過(guò)，資本市場(chǎng)對這一消息卻并不感冒。11月21日，在臨床數據“泄漏”當天，Arvinas股價(jià)大跌16%。
隨后，公司馬上安排了電話(huà)會(huì )議，跟投資者溝通了相應的情況。面對誠懇的管理層，二級市場(chǎng)非常給面子，11月22日，Arvinas股價(jià)再次下跌5.52%。
看起來(lái)，市場(chǎng)從“亮眼”的臨床數據背后，嗅到了不一樣的味道。
/ 01 /
被寄予厚望的PROTAC先驅
提到Arvinas，大致會(huì )想到PROTAC。
因為Arvinas是由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授創(chuàng )辦的Biotech，其也是PROTAC領(lǐng)域的先驅。
PROTAC的中文名為蛋白水解靶向嵌合體，是一種雙功能分子。它由三部分構成，一個(gè)靶向目標蛋白（POI）的配體、一個(gè)招募E3泛素連接酶配體、一個(gè)將二者連接起來(lái)的連接子。
PROTAC技術(shù)的作用像是“紅娘”，為致病靶點(diǎn)和E3連接酶牽線(xiàn)搭橋，二者互相靠近泛素化后，會(huì )被蛋白酶體識別并降解。
引領(lǐng)PROTAC技術(shù)潮流的，正是上文提到的ARV-471。作為一款蛋白質(zhì)降解劑，ARV-471可結合E3泛素連接酶和雌激素受體（ER），被視為乳腺癌治療領(lǐng)域的新希望。
當前，ER陽(yáng)性/ HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的治療金標準，是ER降解劑氟維司群。
雖然氟維司群已經(jīng)驗證了ER降解作為治療干預措施的重要性，但在氟維司群治療六個(gè)月后，與基線(xiàn)水平相比ER依然可以保留高達50%，這為更有效的ER降解劑提供了機會(huì )。
對此，ARV-471展現了強悍的戰斗力。根據臨床Ⅰ期臨床試驗中期結果，ARV-471在平均接受過(guò)5種前期療法治療的ER陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌患者中，能夠顯著(zhù)降低患者腫瘤組織中的ER表達水平：
平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。
而且，ARV-471對野生型ER和ER突變體均表現出降解效果，意味著(zhù)受眾群體規模會(huì )極其廣泛。
這一臨床數據公布后，Arvinas公司股價(jià)在一天之內大漲95.06%。Arvinas讓人們首次真正看到了PROTAC小分子藥物廣闊的臨床前景。
/ 02 /
并不“出眾”的ARV-471
如今看來(lái)，ARV-471沒(méi)能滿(mǎn)足市場(chǎng)的期待。正如上文所說(shuō)，面對公司最新公布的臨床數據，投資者用腳投票。
也可以理解，因為從Arvinas公布的數據來(lái)看，ARV-471戰斗力并沒(méi)有那么強悍。
一方面，其針對攜帶ESR1突變的腫瘤患者，與ESR1野生型腫瘤患者的臨床獲益率差異極大，前者高達51.2%，后者僅有20%。這一結果，或使得ARV-471針對ESR1突變患者受眾群體的“廣度”或許會(huì )受到影響。
另一方面，其似乎存在潛在的安全性問(wèn)題。數據顯示，在200mg隊列中，有1例因治療中出現不良事件而停藥；在500毫克隊列中，有2次停藥和3次劑量減少。
而根據此次臨床數據，ARV-471與其它競品相比，優(yōu)勢并不明顯。就拿路途坎坷的SERD藥物來(lái)說(shuō)，ARV-471只能展現微弱的優(yōu)勢。
目前，SERD藥物中，進(jìn)度最快的Radius公司的RAD1902，針對全人群和ESR1突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期分別為2.79個(gè)月、3.78個(gè)月；
ARV-471低劑量組針對全人群和ESR1突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期，則分別為3.5個(gè)月和5.5個(gè)月。
而如果相較于ER共價(jià)拮抗劑，ARV-471可能處于劣勢地位。根據衛材在今年年初公布的其ERα共價(jià)拮抗劑H3B-6545的早期數據，H3B-6545針對全人群的無(wú)進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月。
綜合來(lái)看，市場(chǎng)對ARV-471的預期走低，也就不讓人感到意外了。
/ 03 /
革命性技術(shù)的機遇與挑戰
過(guò)去幾年，市場(chǎng)對于PROTAC技術(shù)的預期逐漸走高。
因為小分子藥物研發(fā)亟需引入革命性的新技術(shù)，而PROTAC技術(shù)正是為解決該問(wèn)題而生。
與傳統小分子藥物不同的是，PROTAC藥物不需要與致病靶點(diǎn)緊密、長(cháng)時(shí)間結合，就能將致病靶點(diǎn)降解，不可成藥和耐藥性的問(wèn)題自然迎刃而解。
在如此強大理論支撐下，PROTAC技術(shù)自然也吸引力了眾多藥企關(guān)注的目光。輝瑞、拜耳、諾華等海外大廠(chǎng)紛紛加碼；
國內藥企同樣不甘落后，恒瑞醫藥、百濟神州、海思科、開(kāi)拓藥業(yè)、亞盛醫藥、科倫藥業(yè)等超過(guò)20家藥企布局PROTAC技術(shù)。
隨著(zhù)ARV-471高開(kāi)低走，無(wú)疑給市場(chǎng)提了個(gè)醒，一項新技術(shù)的發(fā)展很難一蹴而就，PROTAC技術(shù)也不例外。
與ADC、單抗等技術(shù)比起來(lái)，PROTAC技術(shù)并不算成熟，從2001年P(guān)ROTAC概念提出，到2019年進(jìn)入臨床試驗，不過(guò)才20年時(shí)間。這背后，還有許多問(wèn)題有待藥企們攻克。
當然，這并不會(huì )改變市場(chǎng)對PROTAC技術(shù)的預期。
作為一種革命性技術(shù)，甚至有可能徹底重塑小分子藥物競爭格局，PROTAC當下存在的各種風(fēng)險、研發(fā)難題，并不能阻攔藥企布局的決心。
回顧近十年生物醫藥領(lǐng)域的發(fā)展，技術(shù)革新的浪潮一波高過(guò)一波。有望攻克不可成藥和耐藥性這兩大難題的PROTAC技術(shù)，必然會(huì )帶來(lái)下一波技術(shù)革新浪潮。
而早早站在潮頭做準備的藥企，終將乘風(fēng)破浪。
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