一年前，CDE發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》給“Me too”藥物來(lái)了一個(gè)急剎車(chē)，中國創(chuàng )新藥的“繁榮泡沫”開(kāi)始出現多米諾骨牌效應。

       一年后，11月8日，CDE進(jìn)一步發(fā)布《新藥獲益-風(fēng)險評估技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導原則》），新一輪創(chuàng )新藥供給側改革風(fēng)暴來(lái)臨。

       歷經(jīng)二級市場(chǎng)的跌跌不休，創(chuàng )新擠兌、靶點(diǎn)內卷、資本寒冬，中國創(chuàng )新藥步入“出清”重塑的艱難之路。

       這一次，CDE再度加碼，意欲何為？

       何為“獲益-風(fēng)險”？

       根據《指導原則》，創(chuàng )新藥的上市申請：藥物的獲益-風(fēng)險評估是監管決策中的關(guān)鍵過(guò)程，最終決定其是否被批準。

       同時(shí)，《指導原則》明確規定，使用陽(yáng)性對照時(shí)，需要確保與已批準的可選擇療法相比，該藥沒(méi)有不可接受的獲益/風(fēng)險，或該藥相較現有療法更有效。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是必須要證明，申請上市的創(chuàng )新藥對比現有療法/產(chǎn)品，必須獲益大于風(fēng)險。

       換而言之，通過(guò)科學(xué)的獲益/風(fēng)險框架評估衡量后，以后不再存在模棱兩可的“me-too”藥物，只有非常明確的"me-worse"藥物或者"me-better"藥物。

       為了更客觀(guān)權衡“獲益”與“風(fēng)險”，CDE還貼心制定了獲益-風(fēng)險評估框架，提供獲益-風(fēng)險評估中的關(guān)鍵問(wèn)題、證據和不確定性信息，以清晰反映藥物監管決策的獲益-風(fēng)險評估的過(guò)程。

       一方面，為企業(yè)實(shí)際操作提供便利，不少條款已經(jīng)給出了Me better藥物自證效果的方式；另一方面，也圍堵了只喊口號、只講噱頭的可能性，企業(yè)難以再鉆沒(méi)有實(shí)質(zhì)性?xún)?yōu)異性能的空子。

       濫竽充數，已經(jīng)走不通了。

       野蠻的“偽創(chuàng )新”都將在新政中露出馬腳，瀕臨出清。

       為什么要出清？

       近年來(lái)，中國創(chuàng )新藥上市數量顯著(zhù)增加。創(chuàng )新藥批準數量逐漸接近美國、日本等發(fā)達地區。

       中國對全球醫藥研發(fā)的貢獻實(shí)現了從第三梯隊“跟跑”到第二梯隊“并跑”的歷史性跨越。

       中國創(chuàng )新藥的繁榮，一度讓團隊開(kāi)心、資本滿(mǎn)意。

       為什么國家要打破一個(gè)又一個(gè)“新藥”傳奇和資本神話(huà)？

       因為，在資本的裹挾下，創(chuàng )新藥研發(fā)存在低水平重復的情況，極度浪費臨床資源，使得良幣驅逐劣幣。

       從以下幾個(gè)維度上可見(jiàn)一斑。

       一、在研發(fā)熱門(mén)作用機制上，國內企業(yè)熱衷于“成熟”的靶點(diǎn)。

       從中國藥物研發(fā)管線(xiàn)熱門(mén)作用機制TOP30比較圖可以看出，中國企業(yè)研發(fā)藥物在作用機制上的集中度高于全球水平。

       中國在最熱門(mén)的30個(gè)作用機制所涵蓋的藥物數量占所有作用機制涵蓋的藥物數量的45.36%，而全球這一數值是35.93%，說(shuō)明中國藥物研發(fā)管線(xiàn)中在機制上存在向熱門(mén)賽道集中的現狀。

       例如：Claudin 18拮抗劑在中國排名第17位，而在全球排名僅為66位。

       而在一些快速發(fā)展的新興領(lǐng)域上，在中國的熱門(mén)程度不如全球水平。比如：NK細胞刺激劑、基因組編輯等。

       圖1 中國藥物研發(fā)管線(xiàn)熱門(mén)作用機制TOP30：中國排名和全球排名對比

       數據來(lái)源：Pharmprojects、中航證券

       二、從企業(yè)維度來(lái)看，頭部企業(yè)還具備增長(cháng)空間

       從規模上看，與美國相比，中國藥物研發(fā)公司數量較少，但是平均每家公司的管線(xiàn)規模相對較大。

       目前，中國企業(yè)活躍研發(fā)的藥物共3716個(gè)，對應的公司數量是761家，平均每家公司研發(fā)藥物4.88個(gè)，而美國企業(yè)活躍研發(fā)的藥物共8469個(gè)，對應的公司數量是2502家，平均每家公司研發(fā)藥物3.38個(gè)。

       這映證了中國企業(yè)不斷在加碼，催生創(chuàng )新業(yè)態(tài)。但是結合企業(yè)的管線(xiàn)來(lái)看，可以發(fā)現大部分企業(yè)存在一哄而上的情況。

       另外，中國處于頭部的公司的研發(fā)管線(xiàn)規模還有較大的增長(cháng)空間。

       中國研發(fā)管線(xiàn)規模最大的公司是恒瑞醫藥，根據數據分析，恒瑞活躍的研發(fā)管線(xiàn)包括105種藥物，而美國研發(fā)管線(xiàn)規模最大的公司百時(shí)美施貴寶擁有179種在研藥物。

       中國企業(yè)研發(fā)管線(xiàn)超過(guò)100種藥物的企業(yè)僅恒瑞醫藥一家，而美國有6家公司。

       中國希望培養出世界 級的制藥強企，從而推動(dòng)中國成為制藥強國，頭部企業(yè)還有進(jìn)一步攀升的空間。

       表1 中國藥物研發(fā)管線(xiàn)規模最大的20家公司

       數據來(lái)源：Pharmprojects、中航證券

       表2 美國藥物研發(fā)管線(xiàn)規模最大的20家公司

       數據來(lái)源：Pharmprojects、中航證券

       “Follow”們如何走下去？

       在2021年，國家發(fā)布《“十四五”規劃和2035遠景目標綱要》。

       在“加強原創(chuàng )性引領(lǐng)性科技攻關(guān)”一節，將生命健康作為重點(diǎn)發(fā)展的前沿領(lǐng)域，進(jìn)一步強調了醫藥生物在國家安全和發(fā)展全局中的戰略地位。

       在頂層設計框架的指引下，我國進(jìn)行了一系列創(chuàng )新藥政策的改革，希望支持創(chuàng )新藥行業(yè)健康發(fā)展。

       本次《指導原則》的出臺，更是旨在對目前我國創(chuàng )新藥同一靶點(diǎn)研究過(guò)于擁擠的現狀進(jìn)行疏導，引導創(chuàng )新藥行業(yè)向著(zhù)更差異化競爭的方向良性發(fā)展。

       以往創(chuàng )新藥快速獲批，針對同一靶點(diǎn)研發(fā)，競爭過(guò)于激烈的時(shí)代可能將成為過(guò)去，創(chuàng )新藥研發(fā)也將回歸臨床價(jià)值的本質(zhì)。

       未來(lái)，創(chuàng )新藥行業(yè)的競爭格局將會(huì )被優(yōu)化，并且更多患者將會(huì )受益，整個(gè)行業(yè)也將向著(zhù)多家共贏(yíng)的方向發(fā)展。

       對于中國目前大部分Follow的企業(yè)而言，在一系列新政之下，可以往那些方面規劃呢？

       一、加強機制研究。基礎研究和藥物作用機制創(chuàng )新，是推進(jìn)藥物研發(fā)的根本動(dòng)力。

       藥物研發(fā)伊始，應加強疾病發(fā)生、發(fā)展機制的基礎研究，同時(shí)加強藥物作用機制的研究，通過(guò)突破與創(chuàng )新，優(yōu)化藥物設計，開(kāi)發(fā)新的治療方法，不斷滿(mǎn)足患者的治療需求。

       二、往精準化治療方向邁進(jìn)。企業(yè)應關(guān)注并且持續改進(jìn)患者與治療藥物的匹配程度，不斷提升治療的精準性，使臨床患者能接受到更為適合自己的治療藥物。

       三、關(guān)注治療需求的動(dòng)態(tài)變化。持續了解更新產(chǎn)品上市動(dòng)態(tài)，不斷發(fā)掘臨床未滿(mǎn)足的臨床需求。

       四、不斷改善藥物安全性。在藥物的研發(fā)中，應關(guān)注患者對用藥安全性，特別是對長(cháng)期用藥安全性日益提高的需求和期待，將提高和不斷改善藥物的安全性，作為重要的研發(fā)方向，也是找尋獲益的一個(gè)思路。

       五、改善治療體驗和便利性。有不少可以改善治療體驗和順應性的改良途徑，包括開(kāi)發(fā)皮下制劑、口服制劑，改善患者治療的便利性；減少給藥頻次，減少患者治療負擔等。

       未來(lái)，我國創(chuàng )新藥質(zhì)量和療效價(jià)值會(huì )日益凸顯，這些政策會(huì )引導我國創(chuàng )新藥企業(yè)向療效更優(yōu)、或者差異化競爭的方向前進(jìn)，國產(chǎn)創(chuàng )新藥整體質(zhì)量有望得到提高，行業(yè)競爭格局有望得到進(jìn)一步改善。