信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售用于治療腫瘤、自免、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng )新藥物的生物制藥公司，宣布：由信達生物自主研發(fā)的抗前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）單克隆抗體（托萊西單抗，研發(fā)代號：IBI306）在中國非家族性高膽固醇血癥患者中的III期臨床研究（研究代號：CREDIT-1）的結果被2022年美國心臟協(xié)會(huì )年會(huì )（AHA 2022）接受為大會(huì )摘要并以壁報的形式（編號：VP173）發(fā)表。
心血管疾病是當前中國首要死亡原因，而高膽固醇血癥是導致心血管疾病最重要的危險因素之一。中國成人血脂異常防治指南推薦使用他汀類(lèi)藥物治療作為血脂控制的基石，但因為多種原因，大部分高膽固醇血癥患者，尤其是具有高危和極高危心血管危險因素的患者在他汀類(lèi)藥物的治療下依然無(wú)法達到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的目標值，往往需要啟動(dòng)與非他汀類(lèi)藥物的聯(lián)合治療。近年來(lái)，PCSK9抑制劑已表現出顯著(zhù)的降脂療效，為這些患者提供了新的治療選擇。托萊西單抗是信達自主開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新型生物藥，也是國內率先開(kāi)展長(cháng)期、大規模、隨機雙盲三期臨床研究的PCSK-9單克隆抗體。
此次發(fā)表的研究結果基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04289285），旨在評估托萊西單抗在中國非家族性高膽固醇血癥受試者中的療效和安全性。接受穩定降脂治療至少4周的非家族性高膽固醇血癥患者按2:2:1:1隨機分組，在為期48周的雙盲治療期內分別接受托萊西單抗 450 mg Q4W, 托萊西單抗 600 mg Q6W, 安慰劑450 mg Q4W以及安慰劑600 mg Q6W的治療。研究的主要終點(diǎn)為第48周時(shí)LDL-C水平相對于基線(xiàn)的百分比變化。
研究共納入618例患者（基線(xiàn)LDL-C水平：2.85 mmol/L）,614例受試者接受至少一次給藥。研究結果表明，第48周時(shí)，與安慰劑相比，托萊西單抗 450 mg Q4W和600 mg Q6W均能有效降低LDL-C水平。
● 第48周時(shí)，與安慰劑組相比，托萊西單抗450 mg Q4W組的 LDL-C水平較基線(xiàn)百分比變化的組間差異為−65.0%（P<0.0001），托萊西單抗 600 mg Q6W組的LDL-C水平較基線(xiàn)百分比變化的組間差異為−57.3%（P<0.0001）。
● 托萊西單抗450 mg Q4W組中，87.8%的受試者的LDL-C水平降低50%以上；91.7%的受試者的LDL-C <1.8 mmol/L；83.4%的受試者的LDL-C <1.4 mmol/L。
● 托萊西單抗600 mg Q4W組中，71.8%的受試者的LDL-C水平降低50%以上；82.1%的受試者的LDL-C <1.8 mmol/L；68.7%的受試者的LDL-C <1.4 mmol/L。
同時(shí)，與安慰劑相比，托萊西單抗的兩個(gè)給藥方案還能顯著(zhù)降低非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a（Lp(a)）。研究期間，托萊西單抗總體安全性特征與已上市同類(lèi)產(chǎn)品接近。
以上研究結果表明，托萊西單抗 450 mg Q4W和600 mg Q6W皮下給藥均可顯著(zhù)且持久地降低LDL-C水平，且展現出了良好的安全性。2022年6月，托萊西單抗注射液的新藥上市許可申請（NDA) 獲國家藥品監督管理局（NMPA）受理，治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常 ，有望成為國產(chǎn)首 個(gè)獲批上市的PCSK-9單克隆抗體藥。
CREDIT-1研究的主要研究者，北京大學(xué)附屬第一人民醫院霍勇教授表示："CREDIT-1是驗證PCSK9抑制劑在中國非家族性高膽固醇血癥患者中的療效和安全性的大型臨床試驗，很高興在今年AHA大會(huì )上展示這一令人欣喜的臨床研究結果。此次研究發(fā)現，在長(cháng)給藥間隔下（4周或者6周），托萊西單抗均能顯著(zhù)降低LDL-C水平，對其他血脂指標也有明顯的改善作用，整體數據表明中國非家族性高膽固醇血癥患者接受托萊西單抗的治療獲益明顯，安全性良好。我對托萊西單抗的臨床應用非常有信心，并期待它在明年獲批上市，為中國高膽固醇血癥患者帶來(lái)療效顯著(zhù)、安全可靠并且更加友好可及的治療方案。"
信達生物制藥集團臨床副總裁錢(qián)鐳博士表示："CREDIT-1研究中，托萊西單抗在中國非家族性高膽固醇血癥患者中展現了顯著(zhù)的療效和良好的安全性。托萊西單抗是中國本土自主創(chuàng )新的PCSK9抑制劑的先行者，CREDIT-1研究作為本土第一個(gè)在國際學(xué)術(shù)舞臺亮相的PCSK9抑制劑注冊臨床研究，展現了我國研究者的卓越的科研水平和信達公司扎實(shí)的研發(fā)能力。托萊西單抗新藥上市申請已被CDE正式受理，我們預期中國的第一個(gè)本土PCSK9創(chuàng )新藥物將于明年早些時(shí)候獲批上市，服務(wù)于心血管疾病和高脂血癥的廣大病患。"
關(guān)于高膽固醇血癥
近年來(lái)中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異?；疾÷拭黠@增加。中國成人血脂異?？傮w患病率高達40.4%。人群血清膽固醇水平的升高將導致2010~2030年期間我國心血管病事件約增加920萬(wàn)。
當前，在中國高血脂的治療情況不容樂(lè )觀(guān)。根據2020年中國心血管健康與疾病報告，現階段我國成年人血脂異常知曉率、治療率和控制率總體仍處于較低水平?？筆CSK-9單克隆抗體能有效降低LDL-C水平，有望為中國高膽固醇血癥患者提供更優(yōu)的治療選擇。
關(guān)于IBI306（PCSK-9抑制劑）
IBI306是信達生物自主研發(fā)的創(chuàng )新生物藥，IgG2單克隆抗體，能特異性結合PCSK-9分子，通過(guò)減少PCSK-9介導的低密度脂蛋白受體（LDLR）內吞來(lái)增加LDLR水平，繼而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。
截至目前，托萊西單抗的三項注冊臨床研究CREDIT-2、CREDIT-1和CREDIT-4均已完成。I/II期臨床研究成果刊登于國際知名的心臟病學(xué)雜志JACC子刊JACC Asia。CREDIT-2的臨床研究結果被2022年美國心臟病學(xué)會(huì )年會(huì )（ACC 2022）接收并以大會(huì )壁報形式發(fā)表。CREDIT-1的臨床研究結果也被2022年美國心臟協(xié)會(huì )科學(xué)年會(huì )（AHA 2022）接收并以大會(huì )壁報形式發(fā)表。
關(guān)于IBI306的三項關(guān)鍵注冊性臨床研究
CREDIT-1研究是一項評估中國非家族性高膽固醇血癥（高膽固醇血癥合并高危/極高危心血管風(fēng)險）患者應用托萊西單抗的療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04289285）。主要臨床終點(diǎn)為治療48周LDL-C較基線(xiàn)下降百分率。研究結果于2022年AHA年會(huì )以壁報形式公布。
CREDIT-2研究是一項評估中國雜合子型家族性高膽固醇血癥受試者應用托萊西單抗的療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04179669）。主要療效終點(diǎn)為治療12周LDL-C較基線(xiàn)下降百分率。部分研究結果已于2022年ACC年會(huì )以壁報形式公布。
CREDIT-4研究是一項評估中國高膽固醇血癥（包含非家族性高膽固醇血癥和雜合子型家族性高膽固醇血癥）患者應用托萊西單抗的療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04709536）。主要臨床終點(diǎn)為治療12周LDL-C較基線(xiàn)下降百分率。
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