天使還是魔鬼？一直是JAK抑制劑的爭議所在。

       在艾伯維等藥企看來(lái)，JAK抑制劑自然是天使。作為自身免疫疾病領(lǐng)域的重要產(chǎn)品，艾伯維的Rinvoq今年第三季度銷(xiāo)售額達6.95億美金，且增速高達59.3%。

       這一背景下，艾伯維已經(jīng)將Rinvoq視為Humira的繼任者之一，寄予厚望。

       但在艾伯維樂(lè )觀(guān)的同時(shí)，歐洲藥品管理局安全委員會(huì )下達建議，限制4類(lèi)高風(fēng)險人群使用JAK抑制劑。被限制的品類(lèi)中，也包括艾伯維的Rinvoq。

       一直以來(lái)，副作用都是JAK抑制劑的不確定因素。在歐洲藥品管理局之前，FDA于去年就出臺了相應的措施，推后了JAK抑制劑在治療中的順位，且適用人群范圍更廣。

       優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)同樣突出，讓JAK抑制劑的未來(lái)充滿(mǎn)變數。那么，JAK抑制劑究竟會(huì )成為“天使”嗎？

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       免疫領(lǐng)域的“多面手”

       艾伯維將Rinvoq視為Humira的繼任者之一也無(wú)可厚非。某種程度上來(lái)說(shuō)，兩者極度類(lèi)似。

       Humira能夠成為“藥王”，原因在于兩點(diǎn)：

       其一，適用人群廣。2012年，Humira登頂“藥王”之位時(shí)，共獲批9項適應癥；如今早已超過(guò)10款。

       其二，自身免疫疾病特殊性，導致用藥周期相對較長(cháng)。比如，在銀屑病等領(lǐng)域，患者需要終身服用，直到該藥不能控制病情。

       正是基于上述兩大特點(diǎn)，Humira經(jīng)久不衰，銷(xiāo)售額爬坡期直至專(zhuān)利到期之時(shí)。

       或許，Rinvoq也有這個(gè)可能。

       JAK抑制劑針對的JAK激酶，是整個(gè)JAK-STAT信號通路的核心。而JAK-STAT信號通路正是目前為數不多的已被證明的免疫調節通路之一。

       如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、銀屑病、血液系統疾病等在內的很多疾病，都被證明需要經(jīng)過(guò)JAK-STAT信號通路的傳輸。

       這也意味著(zhù)，如Humira一樣，Rinvoq也具備適應癥不斷擴充的可能。

       的確如此，就在不久前，FDA剛剛批準了Rinvoq的一項新適應癥，用于非放射學(xué)中軸脊柱關(guān)節炎成年患者的末線(xiàn)治療（經(jīng)過(guò)多線(xiàn)治療失敗，或不適用于Humira等腫瘤壞死因子抑制劑的患者）。

       這是Rinvoq獲批上市的第六項適應癥。就當前艾伯維對Rinvoq的臨床開(kāi)發(fā)策略來(lái)看，其適應癥未來(lái)還具備繼續擴充的可能。

       與此同時(shí)，Rinvoq針對的適應癥也集中在自免領(lǐng)域，具有用藥周期長(cháng)、頻次高的特點(diǎn)，潛在天花板同樣不低。

       這一點(diǎn)，通過(guò)其銷(xiāo)售額表現也能窺探一斑。2022年第三季度，Rinvoq銷(xiāo)售額達到6.95 億美元，同比增速為59.3%。也不難理解，為什么艾伯維會(huì )對Rinvoq寄予厚望。

       / 02 /

       不斷“打壓”的監管

       不過(guò)，JAK抑制劑不僅有艾伯維的樂(lè )觀(guān)，也有監管的不斷警告和施壓。

       就在2022年10月28日，歐洲藥品管理局安全委員會(huì )（PRAC）下達建議措施：

       由于當前獲批的JAK抑制劑存在嚴重的副作用，包括心血管疾病、血栓、癌癥和嚴重感染等，因限制個(gè)別人群使用。

       PS：受到限制的JAK抑制劑，包括艾伯維的Rinvoq，輝瑞的Cibinqo和Xeljanz，禮來(lái)的Olumiant、吉利德的Jyseleca等。

       根據委員會(huì )建議，不適用JAK抑制劑的人群包括，65歲以上的患者、心腦血管風(fēng)險較高的患者，以及吸煙等腫瘤風(fēng)險因素較高的患者。

       另外，對于血栓風(fēng)險因素較高的患者，雖然不限制使用，但委員會(huì )也作出了減少使用劑量的建議。

       那么，委員會(huì )為什么會(huì )限制JAK抑制劑使用呢？

       原因在于，根據輝瑞的Xeljanz和Incyte/禮來(lái)的臨床結果，JAK抑制劑會(huì )誘發(fā)心腦血管、血栓、嚴重感染等副作用。

       基于此，委員會(huì )認為，在所有獲批適應癥的使用群體中，都會(huì )出現這些潛在風(fēng)險，因此提出了限制使用的規定。

       實(shí)際上，在歐洲藥品管理局采取行動(dòng)之前，美國FDA也是基于Xeljanz的安全性隱憂(yōu)，對大部分JAK抑制劑作出限制：

       JAK抑制劑在美國的使用范圍，局限在至少?lài)L試過(guò)TNF抑制劑治療但失敗的患者身上。

       也就是說(shuō)，FDA推后了JAK抑制劑在治療中的順位；與此同時(shí)，FDA還對藥物增加了黑框警告。

       與歐洲藥品管理局的政策相比，FDA出臺的政策適用于所有患者，打擊范圍更廣，影響也會(huì )更加深遠。

       正是在FDA政策的影響之下，輝瑞的Xeljanz銷(xiāo)售額出現了大滑坡：

       2022 年上半年，Xeljanz銷(xiāo)售額暴跌29%。Xeljanz銷(xiāo)售額下降的原因，正是美國市場(chǎng)需求大幅減少。

       雖然安全性問(wèn)題目前主要來(lái)自Xeljanz，但種種跡象來(lái)看，包括Rinvoq在內的JAK抑制劑，天花板，或許也會(huì )受到相應影響。

       / 03 /

       機會(huì )與風(fēng)險同在

       JAK抑制劑的天花板究竟如何，必然也是國內藥企關(guān)心的問(wèn)題。

       作為市場(chǎng)熱度較高的一類(lèi)創(chuàng )新藥，自然少不了國內藥企的身影。2022年10月16日，澤璟制藥的杰克替尼上市申請獲藥監局受理，適應癥為治療中、高危骨髓纖維化。

       若杰克替尼順利獲批上市，有望成為首 款國產(chǎn)JAK抑制劑。與此同時(shí)，包括恒瑞醫藥研發(fā)的JAK抑制劑SHR0302等，也都接近上市。

       某種程度上來(lái)說(shuō)，部分國產(chǎn)JAK抑制劑，也可能出現海外產(chǎn)品出現的副作用風(fēng)險，這是由其機制決定的。

       目前獲批上市的部分JAK抑制劑，之所以會(huì )有產(chǎn)生較大的副作用，原因在于選擇性不高。

       JAK家族一共發(fā)現了四個(gè)成員：

       JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān)；

       JAK2：主要與真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；

       JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；

       TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關(guān)。

       JAK家族的每個(gè)成員都發(fā)揮著(zhù)多種作用，所以當JAK藥物對其他JAK家族成員出現抑制的時(shí)候，會(huì )產(chǎn)生多種副作用。

       根據機制來(lái)看，目前部分國產(chǎn)JAK抑制劑的選擇性同樣不高。比如，澤璟制藥的對包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著(zhù)的抑制作用。這也意味著(zhù)，其或許也會(huì )遭遇相應的困擾。

       當然，并非所有的JAK抑制劑都會(huì )面臨這一問(wèn)題。參照海外藥企研發(fā)進(jìn)程來(lái)看，差異化結構設計可以獲得選擇性的JAK抑制劑，從而打開(kāi)天花板。

       比如，經(jīng)過(guò)層層改造、優(yōu)化后，百時(shí)美施貴寶終于得到了一款成功的TYK2抑制劑。接受該藥物治療的患者，并沒(méi)有發(fā)現與JAK1、JAK2、JAK3相關(guān)的不良反應信號。

       一場(chǎng)關(guān)于TYK2抑制劑的追逐戰已經(jīng)開(kāi)啟，國內藥企也沒(méi)有落下。目前，包括高光制藥、嘉越醫藥、啟元生物、諾誠健華、海思科、百濟神州等藥企，都在開(kāi)展TYK2靶點(diǎn)藥物的研發(fā)。

       對于JAK抑制劑這樣優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)同樣突出的產(chǎn)品，必然是風(fēng)險與機遇共存。誰(shuí)能用技術(shù)解決相應的問(wèn)題，自然也能獲得豐厚的回報。